Polyglutamin (polyQ) ist ein Teil eines Proteins, das ein langes Segment von Glutaminaminosäuren enthält, normalerweise im Bereich von 10 bis 40 Glutaminresten. Wenn der Polyglutamintrakt, manchmal auch Polyglutaminschwanz genannt, ungewöhnlich lang ist, kann dies bei einigen Personen zu neurodegenerativen Erkrankungen führen. Einige der Hauptkrankheiten, die aus dieser Anomalie resultieren, sind die Huntington-Krankheit, die Kennedy-Krankheit, das Haw-River-Syndrom und verschiedene spinozerebelläre Ataxien.
Die Bildung eines ungewöhnlich langen Polyglutamin-Trakts wird oft durch genetische Mutationen verursacht. Viele dieser Mutationen werden vererbt; Kennedy-Krankheit zum Beispiel ist X-chromosomal-rezessiv, was bedeutet, dass die Mutation des Krankheitsgens auf dem X-Chromosom lokalisiert ist und ein Individuum zwei Kopien des Gens besitzen muss, um die Krankheit zu entwickeln. Die anderen häufigen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine erhöhte PolyQ-Traktlänge verursacht werden, sind autosomal dominant, was bedeutet, dass das Gen auf einem Nicht-Geschlechtschromosom vorhanden ist und das Individuum nur eine Kopie des Gens benötigt, um die Krankheit zu entwickeln.
Genetische Mutationen umfassen oft überschüssige Wiederholungen der Drei-Nukleotid-Sequenz von Cytidin-Adenosin-Guanosin (CAG). Diese Tripletts, bekannt als CAG-Wiederholungen, codieren jeweils für die Addition eines Glutaminrests an den Polyglutaminschwanz. Bei zu vielen Wiederholungen wird der Schwanz zu lang, was zu Problemen für das Proteinmolekül und letztendlich für den gesamten Körper führt. Die Anzahl der zusätzlichen CAG-Wiederholungen variiert für jede Krankheit, und einige Personen mit einer hohen Anzahl von CAG-Wiederholungen entwickeln am Ende keine Form von neurodegenerativen Erkrankungen, was darauf hindeutet, dass es einen gewissen Grad an Zufall oder Umweltfaktoren gibt, die zur Krankheitsentwicklung beitragen.
Lange PolyQ-Schwänze können einige Hauptprobleme im Körper verursachen. Erstens können sie die Funktion oder Form der Proteine, an die sie gebunden sind, stören. Zusätzliche Glutaminreste können oft dazu führen, dass sich ein Protein falsch faltet und seine Fähigkeit, innerhalb einer Zelle normal zu funktionieren, behindert. Darüber hinaus können abnormale Polyglutaminschwänze verhindern, dass diese fehlerhaften Proteine durch die inneren Abwehrmechanismen der Zelle fixiert oder zerstört werden, was ihre schädlichen Auswirkungen verschlimmert.
Zweitens, selbst wenn die Enzyme der Zelle in der Lage sind, die Proteine zu korrigieren, indem sie die überschüssigen Polyglutamin-Einheiten abschneiden, können die Einheiten oft zu Protein-Knäueln aggregieren. Diese Knäuel können nicht nur normale Zellprozesse behindern, sondern auch andere Proteine und Moleküle versehentlich einfangen und die Zelle weiter schädigen. Jede der verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen entsteht durch einen etwas anderen Mechanismus, aber alle beinhalten ein gewisses Maß an abnormaler Polyglutamin-Schwanzlänge, die die Nervenzellen schädigt.