Der Hippocampus, der so genannt wird, weil seine Form der eines Seepferdchens vage ähnelt, ist für die Kodierung von Langzeiterinnerungen verantwortlich und hilft bei der räumlichen Navigation. Es ist einer der phylogenetisch ältesten Teile des Gehirns und der erste Teil, der als Gehirnprothese künstlich nachgebildet wurde. Es ist bekannt, dass der Hippocampus mit der Konsolidierung episodischer Erinnerungen verbunden ist, bei denen es sich um Erinnerungen an persönlich erlebte Ereignisse und die damit verbundenen Emotionen handelt. Im Gegensatz zu semantischen Erinnerungen an abstrakte Tatsachen und deren Assoziationen können episodische Erinnerungen als Geschichten dargestellt werden. Eine Schädigung des Hippocampus führt zu einer Unfähigkeit, neue episodische Langzeitgedächtnisse zu bilden, obwohl neue prozedurale Erinnerungen, wie beispielsweise motorische Sequenzen für alltägliche Aufgaben, noch gelernt werden können.
Bei Schizophrenie und bestimmten Formen schwerer Depression schrumpft der Hippocampus. Der Hippocampus ist auch als einer der am stärksten strukturierten und untersuchten Teile des Gehirns bekannt, weshalb er für die prothetische Emulation ausgewählt wurde. Obwohl die genauen neuronalen Algorithmen nicht bekannt sind, wurden sie vollständig modelliert. Da der Hippocampus so alt ist, wurde er durch die Evolution umfassend optimiert und ist im Grunde bei allen Säugetierarten gleich. Aus diesem Grund war es möglich, eine Hippocampus-Prothese durch die umfassende Untersuchung von Ratten-Hippocampi zu entwerfen, die in Liquor cerebrospinalis suspendiert sind.
Zur Navigation enthält der Hippocampus „Ortszellen“, die je nach wahrgenommenem Standort des Tieres aktiviert werden. Es kann ein starkes Argument dafür gemacht werden, dass diese Zellen im Hippocampus existieren, da Erinnerungen verwendet werden müssen, um den aktuellen Standort aus fundamentaleren Variablen wie Orientierung und Geschwindigkeit zu bestimmen. Die Aktivierung dieser Ortszellen wurde bei Menschen beobachtet, die durch Virtual-Reality-Städte navigieren. Für viele räumliche Navigationsaufgaben wird ein intakter Hippocampus benötigt. Der Hippocampus wurde ursprünglich fälschlicherweise mit dem Geruchssinn in Verbindung gebracht, der eigentlich von der Riechrinde verarbeitet wird.