La malaria ha prevalecido en muchas regiones tropicales y subtropicales del mundo, regiones que son nativas de los pueblos en los que prevalece la anemia de células falciformes. Esta observación dio lugar al establecimiento de una conexión entre la anemia de células falciformes y la malaria. Los investigadores también han afirmado que las personas con el rasgo drepanocítico, que no es la enfermedad en sí, presentan una mayor resistencia a desarrollar malaria que las personas sin la enfermedad o el rasgo, estableciendo así otra conexión entre estas dos enfermedades. Algunos científicos también creen que esta información prueba el trabajo de la teoría de la selección natural. Concluyen que la evolución conecta la anemia de células falciformes y la malaria de manera positiva al sugerir que la capacidad del cuerpo para desarrollar glóbulos rojos deformados o en forma de hoz hizo que las poblaciones nativas de los trópicos “encajaran” para sobrevivir.
Si bien no se sabe exactamente cómo las personas con el rasgo de células falciformes pueden resistir mejor la malaria, los investigadores creen que están involucrados varios factores. Por ejemplo, los glóbulos rojos de una persona con el rasgo pueden fallar cuando la tensión de oxígeno es baja en la sangre venosa, que es la sangre en las venas. Se sospecha que la infección de los glóbulos rojos con parásitos causantes de la malaria también causa baja tensión de oxígeno y conduce a la formación de hoz. Las células sanguíneas falciformes pueden ser vistas por el sistema inmunológico como invasores y destruidas antes de que los parásitos tengan la oportunidad de invadir por completo. Algunos también sugieren que los parásitos responsables de la malaria podrían destruirse directamente dentro de las propias células del rasgo falciforme.
Algunas personas, sin embargo, han cuestionado las conexiones entre la anemia de células falciformes y la malaria. El hecho de que una persona con el rasgo de células falciformes generalmente tenga una resistencia genética a la malaria no significa en absoluto que sea inmune al parásito responsable de la enfermedad. Una persona así tiene un 25 por ciento o más de probabilidades de sucumbir a la malaria y morir a causa de ella. Este es uno de los muchos hechos que hacen que algunos médicos, investigadores, científicos y laicos rechacen la teoría de la selección natural que vincula las dos enfermedades. La selección natural no habría tenido en cuenta la migración mundial de poblaciones nativas de los trópicos y subtrópicos a regiones como Europa y América del Norte, donde la malaria nunca ha sido tan frecuente como antes en climas cálidos y húmedos.
Los enfermos de anemia de células falciformes suelen acabar muriendo prematuramente por el desarrollo de glóbulos rojos deformados introducidos a través de las supuestas protecciones de la evolución. Otra consideración que genera disputas sobre una conexión natural y beneficiosa entre la anemia de células falciformes y la malaria es el hecho de que los alimentos nativos ricos en una sustancia llamada tiocianato, como la yuca y el ñame africano, eran alimentos básicos en África. Se ha demostrado que el tiocianato es un agente contra la anemia falciforme, y durante los tiempos en que estos alimentos se consumían como alimentos básicos, la anemia falciforme era prácticamente desconocida. Si los glóbulos en forma de hoz son beneficiosos para ayudar a protegerse contra la malaria, la pregunta de por qué los alimentos con propiedades naturales anti-falciformes serían alimentos básicos en una región de malaria ha hecho que algunas personas duden de un vínculo natural que sea beneficioso entre las dos enfermedades.