Aunque la bipolaridad y la esquizofrenia se siguen considerando, en su mayor parte, dos enfermedades psiquiátricas distintas, están relacionadas de muchas formas. Ambas enfermedades generalmente se desarrollan al final de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta. Se ha descubierto que los factores genéticos causales son muy similares en las dos enfermedades cerebrales; ambos trastornos suelen aparecer en las mismas familias. A algunas personas se les diagnostican síntomas de ambas enfermedades. La esquizofrenia y el trastorno bipolar o maniaco-depresivo también comparten síntomas y tratamientos comunes.
Algunos medicamentos recetados tanto para el trastorno bipolar como para la esquizofrenia reducen los niveles de proteína quinasa C (PKC) en el cerebro. Se cree que los niveles altos de esta proteína cerebral aumentan la gravedad de los síntomas relacionados con ambas enfermedades, como escuchar o ver cosas que no existen, tener pensamientos acelerados y experimentar creencias grandiosas o falsas relacionadas con el poder personal de uno. En lo que se denomina estado de ánimo disfórico en la esquizofrenia, los esquizofrénicos a menudo experimentan irritabilidad severa, ansiedad y depresión similar a la que tienden a tener los bipolares o maníaco-depresivos en sus períodos depresivos. Si no se tratan, tanto los bipolares como los esquizofrénicos son extremadamente propensos a abusar de las drogas o el alcohol como una forma de «automedicarse».
La principal diferencia entre los síntomas de la esquizofrenia y el trastorno bipolar es el estado de ánimo. La enfermedad bipolar se considera un trastorno del estado de ánimo caracterizado por dos estados de ánimo extremos: optimismo maníaco y desesperanza depresiva. Los distintos estados de ánimo son tan severos que interfieren con la vida diaria del bipolar; A menudo se prescribe un estabilizador del estado de ánimo como el litio. Los esquizofrénicos no tienen dos períodos separados de estados de ánimo, sino que experimentan continuamente diferentes grupos de síntomas conocidos como negativos y positivos; estos pueden controlarse con medicamentos antipsicóticos como Haldol. Los síntomas negativos son los más difíciles de tratar con medicamentos; se muestran como un funcionamiento insuficiente, como la falta de emoción, habla o expresión, mientras que los síntomas esquizofrénicos positivos funcionan en exceso, como escuchar voces o creer en la posesión de poderes sobrehumanos.
Es posible que una persona tenga ambas enfermedades o al menos síntomas superpuestos. Un diagnóstico esquizoafectivo se refiere a una persona con esquizofrenia y un trastorno del estado de ánimo, como depresión bipolar o mayor. Un trastorno depresivo mayor se diferencia del bipolar en que carece de la fase maníaca. Se considera que el trastorno bipolar y la esquizofrenia están especialmente relacionados. Los estudios han demostrado que tener esquizofrenia hace que una persona sea más susceptible a desarrollar trastorno bipolar.
Tener familiares con esquizofrenia o trastorno bipolar aumenta el riesgo de desarrollar una o ambas enfermedades. Es probable que una familia con antecedentes de una enfermedad también tenga el otro trastorno. El trastorno bipolar y la esquizofrenia tienen componentes genéticos que están relacionados con ambos trastornos cerebrales.