A principal causa da perda muscular tende a ser uma falta geral de exercícios. Por exemplo, pessoas com empregos em que se sentam em frente ao computador o dia todo freqüentemente experimentam alguma perda muscular, a menos que incluam exercícios suplementares. As lesões freqüentemente levam ao enfraquecimento dos músculos pelo mesmo motivo básico. Outras causas principais de perda muscular incluem envelhecimento, doenças ou lesões no sistema nervoso e doenças que atacam diretamente a musculatura. Alguns tipos de perda podem ser superados por meio de mudanças no estilo de vida ou tratamentos, enquanto outros geralmente são permanentes.
Quando os músculos não são usados, o corpo permite que diminuam gradualmente. Indivíduos que não fazem exercícios suficientes tendem a perder músculos lentamente por anos e anos. Pode levar muito tempo para que esse processo se torne visivelmente grave, mas manter quantidades significativas de músculos, como a massa muscular de um atleta, por exemplo, exige uma manutenção bastante constante. Se alguém está sofrendo desse tipo de redução muscular, um estilo de vida mais ativo pode ser suficiente para reverter a situação.
Conforme as pessoas envelhecem, seus corpos param de regenerar células com a mesma rapidez. Isso é o que causa muitos dos sinais externos de envelhecimento e também é responsável por uma certa quantidade de perda muscular. Geralmente também é verdade que as pessoas tendem a se exercitar muito menos à medida que envelhecem, e isso ajuda a exagerar os músculos, reduzindo os efeitos do envelhecimento. Se os exercícios frequentes forem mantidos, os idosos podem evitar uma grande perda muscular.
As lesões tendem a causar redução muscular por alguns motivos diferentes. Às vezes, os ferimentos simplesmente confinam uma pessoa à cama por um determinado período de tempo, e isso pode causar perda muscular em todo o corpo do indivíduo. Em outros casos, uma lesão pode simplesmente fazer com que uma pessoa pare de usar certos músculos, e isso pode causar uma redução muscular mais localizada.
As doenças do sistema nervoso podem causar graves perdas musculares. Isso geralmente acontece porque os nervos simplesmente param de enviar impulsos a certos músculos. Se os músculos não se movem, eles diminuem gradualmente de tamanho pela mesma razão que as pessoas que vivem vidas sedentárias tendem a perder músculos.
Existem também doenças que simplesmente fazem com que os músculos diminuam, destruindo diretamente o tecido muscular. Um exemplo comum seriam as várias formas de distrofia muscular. Esses tipos de doenças costumam ser difíceis de tratar porque costumam ser baseados em predisposições genéticas.