O lúpus é uma doença autoimune sistêmica que possui alguns fatores genéticos. Também está ligado ao risco ambiental, que pode determinar se as pessoas realmente manifestarão a doença. Esses fatores ambientais também podem desempenhar um papel no grau em que o lúpus pode afetar a vida e a mortalidade de uma pessoa. Assim, embora algumas pessoas possam ter uma predisposição genética para a doença, nem todas as pessoas com fatores genéticos a desenvolverão.
Os afrodescendentes têm maior probabilidade de desenvolver lúpus, que afeta três a quatro vezes mais afro-americanos do que brancos nos Estados Unidos. Também é mais comum entre pessoas de ascendência asiática e hispânica. Esse fator por si só sugere as origens genéticas da doença, especialmente quando grupos relativamente pequenos de pessoas parecem manifestá-la de maneira mais regular.
Um estudo de 1997 do National Institute of Health avaliou uma forma de lúpus que causa um alto índice de morbidade devido à deterioração dos rins. O grupo de pesquisa examinado era uma população de afro-americanos. Descobriu-se que um gene específico é o mais indicativo na determinação do lúpus envolvendo os rins, também chamado de nefrite lúpica. Em quase todos os casos daqueles estudados com a doença, um gene específico mostrou-se uma versão mais fraca do que o presente nos participantes que não tinham lúpus.
Alguns dos que não tinham nefrite lúpica também tinham o gene mais fraco. Essa descoberta sugere que a genética é apenas um fator parcial na determinação de quem terá a doença. As condições ambientais também podem ter algum efeito.
Certos tipos de lúpus tendem a ocorrer com mais frequência nas famílias. Esse é particularmente o caso entre irmãs do sexo feminino. No entanto, mesmo com estudos extensos, os cientistas não podem concluir positivamente que a condição é genética e que uma pessoa vai contrair lúpus se outras pessoas em sua família o tiverem. No entanto, um estudo de 2002 publicado no The Annals of Rheumatic Disease conclui que a genética desempenha pelo menos algum papel no desenvolvimento da doença.
Como nem todas as pessoas com predisposição genética para o lúpus contraem a doença, é importante avaliar quais fatores ambientais são indicados na prevenção da doença. Embora alguns genes tenham sido estudados como fatores para o lúpus, mais podem estar envolvidos que não foram identificados. Os pesquisadores costumam descobrir que pode haver vários genes responsáveis por uma única condição. Esses genes também podem ajudar a determinar em que grau o ambiente e a genética são fatores no desenvolvimento do lúpus.