Malaria ist in vielen tropischen und subtropischen Regionen der Welt weit verbreitet – Regionen, die in den Völkern beheimatet sind, in denen die Sichelzellenanämie weit verbreitet ist. Diese Beobachtung führte zur Feststellung eines Zusammenhangs zwischen Sichelzellenanämie und Malaria. Forscher haben auch bestätigt, dass Menschen mit Sichelzellanämie, die nicht die eigentliche Krankheit ist, eine größere Resistenz gegen die Entwicklung von Malaria aufweisen als Menschen ohne die Krankheit oder das Merkmal, wodurch eine weitere Verbindung zwischen diesen beiden Krankheiten hergestellt wird. Einige Wissenschaftler glauben auch, dass diese Informationen die Arbeit der Theorie der natürlichen Selektion beweisen. Sie kommen zu dem Schluss, dass die Evolution die Sichelzellenanämie und Malaria in einem positiven Licht verbindet, indem sie darauf hindeutet, dass die Fähigkeit des Körpers, deformierte oder sichelförmige rote Blutkörperchen zu entwickeln, die einheimische Bevölkerung der Tropen „fit“ machte, um zu überleben.
Obwohl nicht genau bekannt ist, wie Menschen mit dem Sichelzellenmerkmal Malaria besser widerstehen können, glauben Forscher, dass eine Reihe von Faktoren daran beteiligt sind. Zum Beispiel können sich die roten Blutkörperchen einer Person mit diesem Merkmal sichelen, wenn die Sauerstoffspannung im venösen Blut, also dem Blut in den Venen, niedrig ist. Es wird vermutet, dass auch eine Infektion der roten Blutkörperchen mit Malaria-verursachenden Parasiten zu einer niedrigen Sauerstoffspannung und zur Sichelbildung führt. Sichelförmige Blutkörperchen könnten vom Immunsystem als Eindringlinge angesehen und zerstört werden, bevor die Parasiten eine Chance haben, vollständig einzudringen. Einige schlagen auch vor, dass Parasiten, die für Malaria verantwortlich sind, direkt in den Sichelmerkmalszellen selbst zerstört werden könnten.
Einige Leute haben jedoch den Zusammenhang zwischen Sichelzellenanämie und Malaria bestritten. Die Tatsache, dass eine Person mit Sichelzellanämie im Allgemeinen eine genetische Resistenz gegen Malaria aufweist, bedeutet keineswegs, dass sie oder sie gegen den für die Krankheit verantwortlichen Parasiten immun ist. Eine solche Person hat eine 25-prozentige oder höhere Wahrscheinlichkeit, an Malaria zu erliegen und daran zu sterben. Dies ist eine von vielen Tatsachen, die einige Ärzte, Forscher, Wissenschaftler und Laien veranlassen, die Theorie der natürlichen Selektion, die die beiden Krankheiten verbindet, abzulehnen. Die natürliche Selektion hätte die weltweite Migration von Populationen aus den Tropen und Subtropen in Regionen wie Europa und Nordamerika nicht berücksichtigt, wo Malaria noch nie so weit verbreitet war wie in warmen, feuchten Klimazonen.
Diejenigen, die an Sichelzellanämie leiden, sterben in der Regel vorzeitig an der Entwicklung deformierter roter Blutkörperchen, die durch den vermeintlichen Schutz der Evolution eingeführt wurden. Eine weitere Überlegung, die einen natürlichen und nützlichen Zusammenhang zwischen Sichelzellenanämie und Malaria streitig macht, ist die Tatsache, dass einheimische Lebensmittel, die reich an einer Substanz namens Thiocyanat sind, wie Maniok und afrikanische Yamswurzel in Afrika Grundnahrungsmittel waren. Thiocyanat hat sich als Anti-Sichel-Wirkstoff erwiesen, und zu der Zeit, als diese Lebensmittel als Grundnahrungsmittel gegessen wurden, war die Sichelzellenanämie praktisch unbekannt. Wenn sich sichelförmige Blutkörperchen beim Schutz vor Malaria von Vorteil sind, hat die Frage, warum Lebensmittel mit natürlichen Anti-Sichel-Eigenschaften Grundnahrungsmittel in einer Malaria-Region sind, einige Menschen dazu gebracht, einen natürlichen Zusammenhang zwischen den beiden Krankheiten zu bezweifeln.