A fenilcetonúria (PKU) é uma doença hereditária em que o corpo é incapaz de quebrar a fenilalanina, um aminoácido essencial encontrado em alimentos que contêm proteínas como queijo, carnes e leite. Não existem muitas causas diferentes para a fenilcetonúria, pois um distúrbio hereditário significa que a doença é de origem familiar. Nesse sentido, pode-se dizer que uma das causas da fenilcetonúria é que ambos os pais da pessoa afetada são portadores e passam o gene defeituoso da fenilalanina hidroxilase (PAH) para o filho. Geralmente, porém, as mutações no gene PAH são as causas da fenilcetonúria, com diferentes mutações determinando a gravidade da doença.
Como um distúrbio autossômico recessivo, a fenilcetonúria ocorre quando uma criança herda um gene HAP defeituoso de ambos os pais. Os pais da pessoa afetada não têm necessariamente o distúrbio porque carregam apenas uma cópia defeituosa do gene, não duas, como seus filhos. Uma pessoa que carrega o gene, mas não tem o distúrbio, é chamada de portadora. Na maioria dos casos, os portadores passam o gene sem saber. Isso ocorre porque os portadores geralmente não apresentam nenhum sintoma da doença e, portanto, não percebem que são portadores do gene defeituoso.
Embora mutações no gene PAH sejam causas de fenilcetonúria, diferentes níveis dessas mutações são responsáveis por diferentes formas de fenilcetonúria. Para entender isso, é melhor primeiro ter algumas informações básicas sobre o transtorno em si. Essencialmente, o gene PAH carrega instruções que permitem ao corpo produzir a enzima fenilalanina hidroxilase, que é responsável por quebrar a fenilalanina e convertê-la em outros compostos. As mutações no gene PAH podem reduzir ou interromper totalmente a produção dessa enzima, o que permite que a fenilalanina se acumule em quantidades excessivas no corpo. O acúmulo desse aminoácido é perigoso porque pode prejudicar o sistema nervoso central e resultar em danos cerebrais.
Formas leves do distúrbio, como a variante da fenilcetonúria, ocorrem quando a mutação do gene ainda permite que alguma atividade enzimática persista no corpo, ajudando efetivamente a quebrar a fenilalanina. A forma mais grave, a fenilcetonúria clássica, ocorre quando a atividade enzimática está ausente ou reduzida ao ponto em que o acúmulo do aminoácido é permitido. Embora várias mutações no gene PAH determinem a gravidade da condição de uma pessoa afetada, acredita-se que outros genes também possam desempenhar um papel na gravidade da fenilcetonúria, embora não se saiba muito sobre isso.