Apesar de seu longo histórico de uso na medicina, a penicilina, a partir de 2011, ainda mantém a capacidade de matar a bactéria causadora da sífilis. Muitas outras espécies que foram originalmente mortas pela droga desenvolveram resistência aos antibióticos a ponto de a penicilina não poder mais ser usada para matá-las. Essa falta de resistência aos antibióticos ao medicamento pelo vírus da sífilis significa que a penicilina para a sífilis pode tecnicamente curar a doença, embora problemas como alergia possam significar que outro antibiótico pode ser mais adequado.
O tratamento primário para a sífilis em todo o mundo, a partir de 2011, é a penicilina, embora algumas regiões também usem outros antibióticos, como azitromicina, eritromicina ou tetraciclina. Quase todos os casos de sífilis podem ser curados com a administração de penicilina, embora o tratamento seja melhor administrado nos estágios iniciais da infecção. A sífilis tem três fases principais; o estágio primário, o estágio secundário e o estágio tardio. Quando uma infecção pode progredir para o estágio avançado, danos irreversíveis podem ser causados aos órgãos do corpo, que não podem ser corrigidos pela administração de penicilina para sífilis.
Os antibióticos diferem em seu potencial de efeitos colaterais, que podem variar de acordo com o paciente. Mulheres grávidas, por exemplo, e seus bebês são especialmente sensíveis a certos efeitos colaterais de drogas. A penicilina para sífilis, no entanto, tem benefícios comprovados no tratamento de mulheres grávidas infectadas. Alguns outros antibióticos que podem matar a bactéria da sífilis não conseguem atravessar a barreira placentária de maneira adequada para ajudar a tratar o feto.
Alguns casos de falha no tratamento da penicilina para sífilis foram observados nas evidências médicas em torno do uso da droga. Para as pessoas envolvidas, no entanto, o fracasso do curso normal da penicilina em eliminar a infecção não foi devido à forte resistência da bactéria ao medicamento. Em vez disso, uma dose maior da droga conseguiu matar os agentes infecciosos, sem que o médico precisasse administrar outros antibióticos como substituto. As espécies bacterianas tendem a ter a capacidade de se tornarem resistentes aos antibióticos com o tempo, porém, e com o aumento dos casos de sífilis associados ao aumento da população global, ainda existe uma chance do surgimento de uma cepa resistente.
Razões adicionais para a substituição da penicilina no tratamento da sífilis são a facilidade de administração e o potencial de reação alérgica. Normalmente, a penicilina precisa ser injetada no corpo, enquanto alguns antibióticos mais novos que podem curar a infecção podem ser administrados na forma de comprimidos. Regiões do mundo com sistemas de saúde deficientes poderiam considerar os medicamentos orais mais baratos e menos arriscados do ponto de vista de infecção do que as injeções de penicilina. Por outro lado, os medicamentos mais antigos, como a penicilina, tendem a ser mais baratos do que os medicamentos mais recentes. Reações alérgicas podem ocorrer em algumas pessoas à penicilina, mas técnicas de dessensibilização podem ser usadas para que o paciente não produza reações alérgicas ao medicamento.