A malária tem sido prevalente em muitas regiões tropicais e subtropicais do mundo – regiões que são nativas dos povos onde a doença da anemia falciforme é prevalente. Esta observação deu origem ao estabelecimento de uma ligação entre a anemia falciforme e a malária. Pesquisadores afirmam ainda que as pessoas com traço falciforme, que não é a própria doença, apresentam maior resistência ao desenvolvimento da malária do que as pessoas sem a doença ou o traço, estabelecendo assim uma outra ligação entre as duas doenças. Alguns cientistas também acreditam que essa informação comprova o trabalho da teoria da seleção natural. Eles concluíram que a evolução conecta a anemia falciforme e a malária em uma luz positiva, sugerindo que a capacidade do corpo de desenvolver glóbulos vermelhos deformados ou em forma de foice fez as populações nativas dos trópicos aptas para sobreviver.
Embora não se saiba exatamente como as pessoas com o traço falciforme são mais capazes de resistir à malária, os pesquisadores acreditam que vários fatores estão envolvidos. Por exemplo, os glóbulos vermelhos de uma pessoa com o traço podem formar uma foice quando a tensão do oxigênio no sangue venoso, que é o sangue nas veias, está baixa. Suspeita-se que a infecção dos glóbulos vermelhos com parasitas causadores da malária também causa baixa tensão de oxigênio e leva à falcização. As células sanguíneas em forma de foice podem ser vistas pelo sistema imunológico como invasoras e destruídas antes que os parasitas tenham a chance de invadir completamente. Alguns também sugerem que os parasitas responsáveis pela malária podem ser destruídos diretamente dentro das próprias células do traço falciforme.
Algumas pessoas, no entanto, contestam as ligações entre a anemia falciforme e a malária. O fato de uma pessoa com traço falciforme geralmente ter resistência genética à malária não significa de forma alguma que ela seja imune ao parasita responsável pela doença. Esse indivíduo tem 25 por cento ou mais de chance de sucumbir à malária e morrer por causa dela. Este é um dos muitos fatos que levam alguns médicos, pesquisadores, cientistas e leigos a rejeitar a teoria da seleção natural que liga as duas doenças. A seleção natural não teria considerado a migração mundial de populações nativas dos trópicos e subtrópicos para regiões como a Europa e a América do Norte, onde a malária nunca foi tão prevalente como antes em climas quentes e úmidos.
Os portadores da doença falciforme costumam acabar morrendo prematuramente com o desenvolvimento de hemácias deformadas introduzidas pelas supostas proteções da evolução. Outra consideração que causa controvérsia sobre uma conexão natural e benéfica entre a anemia falciforme e a malária é o fato de que alimentos nativos ricos em uma substância chamada tiocianato, como a mandioca e o inhame africano, eram alimentos básicos na África. Foi comprovado que o tiocianato é um agente anti-falciforme e, durante a época em que esses alimentos eram consumidos como base, a doença das células falciformes era virtualmente desconhecida. Se as células sangüíneas em forma de foice são benéficas para ajudar na proteção contra a malária, a questão de por que os alimentos com propriedades naturais anti-falciformes seriam básicos em uma região da malária fez com que algumas pessoas duvidassem de uma ligação natural benéfica entre as duas doenças.