A produção de algodão requer terra e mão-de-obra, e a escravidão era uma forma barata de mão-de-obra. Muitos proprietários de terras nos Estados Unidos a partir de 1600 compraram pessoas para serem usadas como escravos em áreas do mundo como a África para trabalhar nos campos de algodão, como uma forma de manter as despesas operacionais mínimas. O dinheiro extra economizado mantendo escravos em vez de trabalho remunerado significava que os proprietários de terras podiam investir ainda mais dinheiro no negócio e, potencialmente, obter mais algodão e mais lucros para outros empreendimentos.
A escravidão foi proibida nos Estados Unidos após a Guerra Civil. Isso é relativamente tarde no século em comparação com as colônias britânicas, por exemplo, como as do Caribe ou do Canadá. O algodão e a escravidão persistiram nos estados confederados do sul dos Estados Unidos por mais tempo do que nas partes do norte do continente, e essa foi uma das principais diferenças entre os dois lados da Guerra Civil.
As plantações, que eram propriedades comerciais nos estados do sul, normalmente usavam mão de obra escrava africana. Os escravos eram africanos raptados de suas casas e trazidos de navio para as Américas ou descendentes de africanos da primeira geração. O foco principal nas pessoas com sangue africano era uma mudança das formas iniciais de trabalho que estavam disponíveis para os primeiros colonos no país.
Originalmente, os europeus e seus descendentes na América tentaram transformar os nativos americanos em mão de obra barata, mas essas pessoas geralmente estavam familiarizadas com a área e, portanto, conseguiram escapar do trabalho forçado com mais facilidade do que outras. Os europeus pobres foram a próxima escolha, que vieram morar na América como servos contratados, o que significava que trabalharam por um período fixo de anos para hospedagem e alimentação, mas sem dinheiro. Os proprietários de plantações tinham que comprar novos servos contratados a cada poucos anos, no entanto, quando os escravos africanos se tornaram uma escolha mais barata no final dos anos 1600 devido a uma maior expectativa de padrões de vida para os trabalhadores europeus, o algodão e a escravidão tornaram-se inextricavelmente interligados.
Os escravos eram uma escolha de trabalho que fazia sentido econômico para os proprietários de plantações naquela época, senão ético. Em comparação com a experiência fracassada com a mão de obra nativa americana, os escravos africanos recém-chegados não conheciam o país e não falavam a língua. A diferença na cor da pele também tornava mais difícil para um escravo escapar de uma plantação que combinava algodão e escravidão, em comparação com servos contratados brancos.
Outro componente potencialmente lucrativo do algodão e da escravidão era que os filhos de uma mulher escravizada geralmente nasciam na escravidão legal. Isso deu aos proprietários das plantações de algodão um suprimento regular de mão de obra virtualmente gratuita. Embora o algodão fosse uma parte importante da economia dos estados do sul, o trabalho escravo também tornava as safras comerciais como o tabaco e o açúcar mais lucrativas do que teriam sido com outras formas de trabalho.