O ibuprofeno e a cafeína juntos podem ser um analgésico mais eficaz do que o ibuprofeno sozinho, de acordo com algumas pesquisas. A cafeína pode ter propriedades analgésicas próprias e está disponível com o analgésico acetaminofeno nos Estados Unidos. Em 2011, uma combinação de analgésico com cafeína e ibuprofeno não era comercializada nos Estados Unidos.
Uma pesquisa sobre o alívio da dor de cabeça tensional foi realizada entre indivíduos que sofriam de pelo menos três dores de cabeça por mês. Os participantes do estudo receberam ibuprofeno e cafeína, ibuprofeno sozinho, cafeína sozinha ou um placebo não contendo nenhuma droga. Usando cronômetros, os participantes foram solicitados a indicar se e quando eles começaram a sentir alívio da dor e quando a dor diminuiu significativamente.
Os participantes que tomaram ibuprofeno e cafeína sentiram alívio da dor mais rapidamente. Além disso, 80% dos participantes do estudo que tomaram uma combinação dessas substâncias afirmaram que sentiram uma melhora geral significativa na dor de cabeça, contra 67% para aqueles que tomaram ibuprofeno sozinho. Um total de 61% que tomaram cafeína sentiu uma melhora notável em sua dor em comparação com 56% daqueles que tomaram um placebo. É importante notar, no entanto, que os participantes do estudo que tomaram ibuprofeno e cafeína juntos ou cafeína sozinha tiveram uma incidência maior de efeitos colaterais negativos, incluindo tontura, inquietação e náusea.
Um dos medicamentos mais usados em todo o mundo, a cafeína expande os vasos sanguíneos e aumenta o fluxo sanguíneo, o que pode ser responsável por sua possível utilidade no alívio da dor de cabeça. Também foi chamado de elevador do humor, o que poderia ser outra razão possível para seus efeitos positivos sobre a dor. A cafeína também aumenta a frequência cardíaca e respiratória, além de diminuir o cansaço e melhorar a atenção. Café, chá, chocolate e alguns refrigerantes contêm quantidades significativas de cafeína.
Uma combinação de cafeína e paracetamol, ou aspirina, é comercializada sob a marca Excedrin® nos Estados Unidos. Em 2011, não havia medicamentos disponíveis nos EUA que combinassem ibuprofeno e cafeína. Uma vez que a mistura desses medicamentos pode ter efeitos colaterais negativos para algumas pessoas, não é recomendado que aqueles que buscam o alívio da dor se automediquem combinando-os. Os possíveis efeitos colaterais do excesso de cafeína incluem nervosismo, irritabilidade, inquietação e insônia. Alguns relatórios não comprovados na Internet indicam que o impacto da combinação do ibuprofeno com grandes quantidades de cafeína é semelhante ao efeito da ingestão de cocaína.