La poliglutammina (polyQ) è una porzione di una proteina che contiene un lungo segmento di amminoacidi glutammina, normalmente compreso tra 10 e 40 residui di glutammina. Quando il tratto della poliglutammina, a volte chiamato coda della poliglutammina, è anormalmente lungo, può portare a malattie neurodegenerative in alcuni individui. Alcune delle principali malattie che derivano da questa anomalia includono la malattia di Huntington, la malattia di Kennedy, la sindrome di Haw River e varie atassie spinocerebellari.
La formazione di un tratto poliglutammico insolitamente lungo è spesso causata da mutazioni genetiche. Molte di queste mutazioni sono ereditate; La malattia di Kennedy, ad esempio, è recessiva legata all’X, il che significa che la mutazione del gene della malattia si trova sul cromosoma X e che un individuo deve possedere due copie del gene per sviluppare la malattia. Le altre malattie neurodegenerative comuni causate dall’aumento della lunghezza del tratto polyQ sono autosomiche dominanti, il che significa che il gene è presente su un cromosoma non sessuale e che l’individuo ha bisogno solo di una copia del gene per sviluppare la malattia.
Le mutazioni genetiche spesso includono ripetizioni in eccesso della sequenza di tre nucleotidi di citidina-adenosina-guanosina (CAG). Queste triplette, note come ripetizioni CAG, codificano ciascuna per l’aggiunta di un residuo di glutammina alla coda della poliglutammina. Quando ci sono troppe ripetizioni la coda diventa troppo lunga, creando problemi per la molecola proteica e in definitiva per il corpo nel suo insieme. Il numero di ripetizioni CAG aggiuntive varia per ogni malattia e alcuni individui con un numero elevato di ripetizioni CAG non finiscono per sviluppare alcuna forma di malattia neurodegenerativa, indicando che esiste un certo grado di possibilità o fattori ambientali che contribuiscono allo sviluppo della malattia.
Le lunghe code polyQ possono creare un paio di problemi principali all’interno del corpo. In primo luogo, possono interferire con la funzione o la forma delle proteine a cui sono attaccati. I residui extra di glutammina possono spesso causare il mal ripiegamento di una proteina, ostacolando la sua capacità di funzionare normalmente all’interno di una cellula. Inoltre, code anormali di poliglutammina possono impedire che queste proteine malfunzionanti vengano fissate o distrutte dai meccanismi di difesa interni della cellula, peggiorando i loro effetti dannosi.
In secondo luogo, anche quando gli enzimi della cellula sono in grado di correggere le proteine tagliando via le unità di poliglutammina in eccesso, le unità possono spesso aggregarsi in grovigli di proteine. Questi grovigli non solo possono intralciare i normali processi cellulari, ma possono anche inavvertitamente intrappolare altre proteine e molecole, danneggiando ulteriormente la cellula. Ciascuna delle diverse malattie neurodegenerative deriva da un meccanismo leggermente diverso, ma tutte includono un certo livello di lunghezza anormale della coda della poliglutammina che danneggia le cellule nervose.