Freqüentemente, a diferença entre fadiga e fraqueza muscular envolve o uso excessivo de um determinado grupo de músculos ou uma doença ou infecção que envolve os músculos. A fadiga e a fraqueza trazem os mesmos sintomas, portanto, o autodiagnóstico e a diferenciação entre os dois pode se tornar difícil. Durante exercícios extenuantes, os músculos podem ficar cansados por um curto período, mas isso geralmente é apenas um efeito colateral temporário. Fraqueza nos grupos musculares que perdura por mais tempo às vezes pode significar doença muscular ou, pelo menos, uma fraqueza decorrente do uso impróprio do grupo muscular.
Quando um indivíduo participa de um programa de exercícios extenuantes que esgota determinados grupos musculares, como no treinamento de força ou resistência, a fadiga e a fraqueza musculares podem ocorrer simultaneamente. Em indivíduos que se exercitam regularmente, a fadiga geralmente dura apenas um curto período de tempo e a fraqueza muscular a longo prazo é rara. Ambos podem durar mais tempo em indivíduos que usam indevidamente grupos musculares durante o exercício, e esses efeitos colaterais costumam ser tratados com repouso adequado. Muitas vezes é aconselhável que um indivíduo, independentemente do nível de aptidão, não deva exercitar o mesmo grupo muscular todos os dias.
A síndrome da fadiga muscular crônica também pode ser a culpada na ligação entre as duas, já que essa fadiga dura mais tempo e não é aliviada apenas pelo repouso. A fibromialgia é uma condição que inclui fadiga muscular severa ao longo do tempo e geralmente resulta em fraqueza em muitas partes diferentes do corpo. Fraqueza muscular, em vez de fadiga, geralmente envolve a perda temporária ou de longo prazo da função de um grupo muscular específico devido a uma doença ou infecção. Se a fraqueza muscular se prolongar por um longo período, o indivíduo deve procurar atendimento médico, pois isso pode ser o sintoma de uma lesão na medula espinhal ou ataque cardíaco.
As diferenças no tratamento entre fadiga muscular e fraqueza variam muito, mas também podem estar relacionadas, dependendo da condição que causa esses sintomas. Normalmente, a fadiga pode ser tratada com descanso adequado dos músculos, juntamente com uma dieta saudável e um programa de exercícios leves. A fraqueza muscular, por outro lado, também pode ser tratada com repouso ou, se for mais grave ou crônica, exercícios leves e medicamentos prescritos podem ser recomendados, especialmente se a condição for causada por um distúrbio hormonal ou tireoidiano. Ambas as condições podem frequentemente sinalizar que uma doença muscular, em resposta a um vírus ou infecção, está atacando os músculos, tornando os sintomas que continuam por mais de alguns dias importantes para serem tratados.