Il legame proteico descrive la capacità delle proteine di formare legami con altre sostanze e più comunemente si riferisce al legame dei farmaci a queste molecole nel plasma sanguigno, nei globuli rossi, in altri componenti del sangue e nelle membrane dei tessuti. Può, tuttavia, riferirsi ad altre sostanze chimiche che entrano nel flusso sanguigno. Nel contesto della farmacologia, la quantità di farmaco legata determina quanto sia efficace nel corpo. Il farmaco legato viene mantenuto nel flusso sanguigno mentre il componente non legato può essere metabolizzato o escreto, rendendolo la parte attiva. Quindi, se un farmaco è legato per il 95% a una proteina legante e il 5% è libero, significa che il 5% è attivo nel sistema e causa effetti farmacologici.
Come avviene il legame?
Le proteine sono molecole molto grandi ed enormemente complesse costituite da catene di amminoacidi unite da legami peptidici e possono assumere una varietà di forme complicate. Possono legarsi a molecole, comprese altre proteine, in luoghi particolari noti come siti di legame, che spesso consistono in rientranze in cui altre molecole, o parti di esse, possono adattarsi perfettamente. Anche le proprietà chimiche del sito di legame e dell’altra molecola sono importanti: il legame avrà luogo solo se chimicamente fattibile. Una singola proteina può avere più di un sito di legame.
Un esempio è l’emoglobina, la proteina responsabile del trasporto dell’ossigeno dai polmoni ad altre parti del corpo. Ha quattro siti che possono legarsi a una molecola di ossigeno. Il legame che si forma in questo caso è piuttosto debole – deve esserlo, affinché l’ossigeno possa essere facilmente rimosso dove è necessario. In altri casi, le molecole possono legarsi più fortemente. La tendenza di un farmaco a legarsi alle proteine e la forza del legame sono fattori importanti in farmacologia.
Legame di farmaci
Le proteine comunemente coinvolte nel legame con i farmaci sono l’albumina, le lipoproteine e l’a1-glicoproteina acida (AGP). I composti acidi e neutri tenderanno a legarsi con l’albumina, che è basica, mentre le sostanze basiche si legheranno principalmente alla molecola acida di AGP. Le molecole acide possono anche legarsi alle lipoproteine se l’albumina è satura. Questo non è vincolante nel senso stretto del termine; è più vicino alla dissoluzione ed è comune nelle sostanze solubili lipidiche o grasse.
Il legame è spesso reversibile e in questi casi può creare un equilibrio chimico, in cui la reazione chimica può andare avanti e indietro senza variazioni nette di reagenti e prodotti. Questo è rappresentato come:
proteina + farmaco ⇌ complesso proteina-farmaco
Se la concentrazione del farmaco non legato viene ridotta, parte del complesso proteina-farmaco può scindersi per rilasciare più composto, mantenendo l’equilibrio. Ciò significa che una cellula che è efficace nell’estrarre il farmaco non legato può estrarne di più mentre il complesso si divide per ripristinare l’equilibrio.
La quantità di legame e la frazione non legata – scritta come la quantità di farmaco non legato sulla quantità totale – sono determinate dall’affinità del composto per la proteina e dalle loro concentrazioni relative. Questo è importante quando si considerano altri farmaci che un paziente potrebbe assumere. Alcune proteine potrebbero essere già sature, il che influenzerebbe la quantità di farmaco libero e potrebbe modificare gli effetti farmacologici.
Ad esempio, se il farmaco A saturasse una certa proteina legante e quindi il farmaco B non fosse in grado di legarsi ad essa, allora ci sarebbe una maggiore concentrazione di B non legato. In alternativa, se il farmaco B ha una maggiore affinità chimica per la proteina, potrebbe sposta A, elevando la sua frazione non legata. Questo processo avviene abbastanza rapidamente, in pochi minuti o ore, ed entrambi gli scenari potrebbero avere effetti negativi. Molti farmaci, tuttavia, si legano a proteine diverse oa siti diversi sulla stessa, oppure non sono presenti in una concentrazione relativa sufficientemente elevata da causare saturazione, e quindi non competono con gli altri farmaci in uso.
Allo stesso modo, la capacità del corpo di assorbire un farmaco può influire sulla sua eliminazione nel sistema. L’insufficienza renale e le malattie del fegato spesso influiscono negativamente sulla capacità di assorbire il farmaco non legato. Per questi motivi, è necessario prendere in considerazione precedenti problemi medici, la concentrazione totale e la frazione non legata del farmaco e qualsiasi altro farmaco che un paziente potrebbe assumere.
Testing
I farmaci di nuova concezione possono essere testati per la loro tendenza a legarsi alle proteine utilizzando un test di legame proteico. Questo può essere eseguito con campioni di plasma o tessuto appropriati, che possono essere incubati con l’agente da testare. Dopo un determinato intervallo di tempo, le parti legate e non legate vengono separate, ad esempio utilizzando un filtro molto fine che non consente il passaggio di grandi molecole proteiche, e si può quindi determinare l’entità del legame.