Ein Peptidomimetikum ist eine Verbindung, die ein biologisch aktives Peptid nachahmen soll, aber strukturelle Unterschiede aufweist, die größere Vorteile für ihre Funktion als Arzneimittel bieten. Beispielsweise hätte ein Peptidomimetikum, das ein Hormon nachahmen soll, eine größere Stabilität und wäre für seinen Zielrezeptor besser verfügbar, um Signale zu übertragen. Ein Peptid ist ein großes Molekül aus Aminosäuren, die mit Peptidbindungen verbunden sind. Peptidomimetika können unnatürliche Aminosäuren oder andere ungewöhnliche Verbindungen aufweisen, um ihre Struktur zu stabilisieren oder ihre biologische Aktivität zu verändern.
Der Grund für das Interesse an Peptiden ist, dass viele eine signifikante biologische Aktivität aufweisen. Dadurch können sie als Hormone und Signalmoleküle für das zentrale Nervensystem und das Immunsystem fungieren. Peptide können eine Vielzahl von Zellaktivitäten beeinflussen, darunter Verdauung, Fortpflanzung und Schmerzempfindlichkeit. Viele Peptidaktivitäten sind als Angriffspunkte für Medikamente von Interesse, aber es kann für sie schwierig sein, die Membran zu passieren, um in eine Zelle einzudringen. Außerdem sind Peptide, die es in eine Zelle schaffen, häufig instabil.
Peptidomimetika wurden zuerst entwickelt, um die Konformationsbeweglichkeit des Peptids zu begrenzen – mit anderen Worten, das Ausmaß, in dem es sich verbiegen kann. Die Fixierung von Peptiden erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass sie mit ihrem gewünschten Ziel reagieren und begrenzt unerwünschte Nebenwirkungen. Ein weiteres Ziel ist es, ihre Stabilität zu erhöhen. Der Einbau nichtnatürlicher Verbindungen in ihr Rückgrat macht es viel unwahrscheinlicher, dass diese neuen Verbindungen durch die Enzyme abgebaut werden, die Peptide und Peptidomimetika abbauen.
Peptide bestehen aus Aminosäureketten, die durch eine Peptidbindung zwischen dem Carboxyterminus einer Aminosäure und dem Aminoterminus der nächsten verbunden sind. Es gibt zahlreiche Möglichkeiten, wie Peptidomimetika verändert werden können. Bei einem Peptidomimetikum kann die Peptidbindung vollständig verdrängt und durch Beta-Aminosäuren ersetzt werden, die zwei zusätzliche Kohlenstoffatome zwischen dem Amino- und Carboxyterminus zweier benachbarter Aminosäuren enthalten. Dies kann zu einer Vielzahl von Konfigurationen führen, die biologisch aktiv und resistent gegen Abbau sind.
Organische Chemiker haben viele andere Möglichkeiten identifiziert, die Peptidbindung zu ersetzen. Außerdem werden Seitenketten oft verändert, manchmal durch die Zugabe von zyklischen Peptiden. Dies sind Peptide, bei denen der Aminoterminus und der Carboxyterminus desselben Moleküls verbunden sind. Alle diese Veränderungen sind normalerweise darauf ausgelegt, die Stabilität des Peptidomimetikums zu erhöhen.
Andere Faktoren, die bei der Synthese von Peptidomimetika zu berücksichtigen sind, sind die optimale Anpassung der Bindungsstelle und ob strategische Regionen bevorzugt in wässriger Lösung oder in Membranen sind. Der Transport durch biologische Membranen ist ein weiterer Faktor, der durch die gezielte Synthese eines Peptidomimetikums verbessert werden kann. Um diese Entscheidungen treffen zu können, ist eine detaillierte Kenntnis des Ziels erforderlich.
Dieser Ansatz war sehr wertvoll für die Identifizierung neuer Wirkstoffe. Mit dieser Methode wurden einige erfolgreiche Medikamente entwickelt, darunter ein peptidomimetischer Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), der zur Behandlung von Bluthochdruck und anderen Erkrankungen eingesetzt wird. Andere peptidomimetische Inhibitoren umfassen solche, die Krebszellen dazu bringen sollen, in den programmierten Zelltod, bekannt als Apoptose, überzugehen. Mehrere Forschungslabore haben mit dieser Technik in Modellsystemen Erfolg gehabt, und mindestens ein Patent wurde auf diesem Gebiet angemeldet.
Die Synthese von Peptidomimetika kann durch Design für eine spezifische Verbindung erfolgen oder es können große Bibliotheken synthetisiert und gescreent werden. Ein Beispiel für den letzteren Ansatz verwendet kombinatorische Chemie. Dies ist die Strategie, eine große Anzahl strukturell verwandter Moleküle zu synthetisieren. Die hergestellte Bibliothek von Verbindungen kann dann auf Wirkstoffe gescreent werden.
Das Gebiet des peptidomimetischen Designs kreuzt eine Reihe von wissenschaftlichen Disziplinen. Die Erfolgsrate zur Identifizierung biologisch aktiver Verbindungen aus Bibliotheken peptidomimetischer Verbindungen ist viel höher als die beim Screening von Peptidbibliotheken. Mit den häufigen Vorteilen einer erhöhten Stabilität und Verfügbarkeit für ihr Ziel wächst das Gebiet der Peptidomimetika.