Proteinbindung beschreibt die Fähigkeit von Proteinen, Bindungen mit anderen Substanzen einzugehen, und bezieht sich am häufigsten auf die Bindung von Arzneimitteln an diese Moleküle im Blutplasma, roten Blutkörperchen, anderen Bestandteilen des Blutes und an Gewebemembranen. Es kann sich jedoch auf andere Chemikalien beziehen, die in den Blutkreislauf gelangen. In der Pharmakologie bestimmt die Menge des gebundenen Arzneimittels, wie wirksam es im Körper ist. Das gebundene Arzneimittel wird im Blutkreislauf gehalten, während die ungebundene Komponente metabolisiert oder ausgeschieden werden kann, wodurch sie zum aktiven Teil wird. Wenn also ein Medikament zu 95 % an ein Bindungsprotein gebunden ist und 5 % frei sind, bedeutet dies, dass 5 % im System aktiv sind und pharmakologische Wirkungen verursachen.
Wie Bindung passiert
Proteine sind sehr große und enorm komplexe Moleküle, die aus Aminosäureketten bestehen, die durch Peptidbindungen verbunden sind, und sie können eine Vielzahl komplizierter Formen annehmen. Sie können sich mit Molekülen, auch anderen Proteinen, an bestimmten Stellen verbinden, die als Bindungsstellen bezeichnet werden und oft aus Vertiefungen bestehen, in die andere Moleküle oder Teile davon gut passen. Wichtig sind auch die chemischen Eigenschaften der Bindungsstelle und des anderen Moleküls: Eine Bindung findet nur statt, wenn sie chemisch machbar ist. Ein einzelnes Protein kann mehr als eine Bindungsstelle aufweisen.
Ein Beispiel ist Hämoglobin, das Protein, das für den Transport von Sauerstoff aus der Lunge in andere Körperteile verantwortlich ist. Es hat vier Stellen, die an ein Sauerstoffmolekül binden können. Die in diesem Fall gebildete Bindung ist ziemlich schwach – sie muss es sein, damit der Sauerstoff dort leicht entfernt werden kann, wo er benötigt wird. In anderen Fällen können Moleküle stärker binden. Die Neigung eines Arzneimittels, an Proteine zu binden, und die Stärke der Bindung sind wichtige Faktoren in der Pharmakologie.
Bindung von Medikamenten
Die Proteine, die üblicherweise an der Bindung mit Medikamenten beteiligt sind, sind Albumin, Lipoproteine und a1-saures Glykoprotein (AGP). Saure und neutrale Verbindungen neigen dazu, sich an das basische Albumin zu binden, während basische Substanzen hauptsächlich an das saure AGP-Molekül binden. Saure Moleküle können sich auch an Lipoproteine binden, wenn das Albumin gesättigt ist. Diese ist im engeren Sinne nicht bindend; es ist näher am Auflösen und kommt häufig in lipid- oder fettlöslichen Substanzen vor.
Die Bindung ist oft reversibel und kann in diesen Fällen ein chemisches Gleichgewicht schaffen, in dem die chemische Reaktion ohne Nettoänderung der Reaktanten und Produkte rückwärts und vorwärts ablaufen kann. Dies wird dargestellt als:
Protein + Medikament ⇌ Protein-Wirkstoff-Komplex
Wenn die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs verringert wird, kann ein Teil des Protein-Wirkstoff-Komplexes gespalten werden, um mehr von der Verbindung freizusetzen, wodurch das Gleichgewicht aufrechterhalten wird. Dies bedeutet, dass eine Zelle, die das ungebundene Arzneimittel wirksam extrahieren kann, mehr davon extrahieren kann, wenn sich der Komplex bei der Wiederherstellung des Gleichgewichts spaltet.
Die Menge der Bindung und der Anteil ungebunden – ausgedrückt als Menge an ungebundenem Wirkstoff über der Gesamtmenge – werden durch die Affinität der Verbindung für das Protein und ihre relativen Konzentrationen bestimmt. Dies ist wichtig, wenn Sie andere Medikamente in Betracht ziehen, die ein Patient möglicherweise einnimmt. Bestimmte Proteine können bereits gesättigt sein, was die Menge an freiem Wirkstoff beeinträchtigen und möglicherweise die pharmakologischen Wirkungen verändern würde.
Wenn beispielsweise Medikament A ein bestimmtes Bindungsprotein sättigt und Medikament B nicht in der Lage ist, daran zu binden, dann gibt es eine höhere Konzentration von ungebundenem B. Alternativ, wenn Medikament B eine stärkere chemische Affinität für das Protein hat, könnte es verdränge A und erhöhe seinen ungebundenen Anteil. Dieser Prozess geschieht ziemlich schnell, in Minuten bis Stunden, und beide Szenarien können nachteilige Auswirkungen haben. Viele Medikamente binden jedoch an unterschiedliche Proteine oder an unterschiedliche Stellen desselben Proteins oder sind nicht in ausreichend hoher relativer Konzentration vorhanden, um eine Sättigung zu bewirken, und konkurrieren daher nicht mit den anderen verwendeten Medikamenten.
Ebenso kann die Fähigkeit des Körpers, ein Medikament zu absorbieren, seine Clearance in das System beeinflussen. Nierenversagen und Lebererkrankungen wirken sich oft negativ auf die Fähigkeit aus, das ungebundene Arzneimittel zu absorbieren. Aus diesen Gründen müssen frühere medizinische Probleme, die Gesamtkonzentration und der ungebundene Anteil des Arzneimittels sowie alle anderen Medikamente, die ein Patient möglicherweise einnimmt, berücksichtigt werden.
Testen
Neu entwickelte Medikamente können mit einem Proteinbindungsassay auf ihre Neigung zur Proteinbindung getestet werden. Dies kann mit Proben von geeignetem Plasma oder Gewebe durchgeführt werden, die mit dem zu testenden Agens inkubiert werden können. Nach einem bestimmten Zeitintervall werden die gebundenen und ungebundenen Anteile getrennt – zum Beispiel durch einen sehr feinen Filter, der große Proteinmoleküle nicht passieren lässt – und dann kann das Ausmaß der Bindung bestimmt werden.