Em quase todos os casos, o tratamento padrão para a sífilis é o antibiótico penicilina, especificamente a benzilpenicilina ou a penicilina G, como é mais comumente chamada. A penicilina parenteral, que significa penicilina administrada por injeção ou por via intravenosa, é geralmente usada em vez da penicilina administrada por via oral. Várias dosagens de penicilina G são usadas dependendo do estágio da doença. Freqüentemente, apenas uma dose de penicilina é necessária para tratar os estágios iniciais da sífilis. Os pacientes que são altamente alérgicos à penicilina podem receber outros antibióticos, como a tetraciclina, mas há alguma preocupação sobre sua eficácia.
A penicilina usada para tratar doenças é derivada dos fungos Penicillium. Embora existam várias espécies deste fungo, Penicillium chrysogenum é o usado para tratar infecções bacterianas como a sífilis. Além do tratamento da sífilis, a penicilina é o tratamento antibiótico padrão para outras doenças sexualmente transmissíveis, como gonorreia e clamídia.
A sífilis progride em três estágios: sífilis primária, secundária e terciária. Cada estágio é identificado pela quantidade de tempo após a contração inicial da doença. A sífilis primária geralmente ocorre durante o primeiro mês após contrair a doença, a secundária ocorre nos próximos dois a seis meses, enquanto a sífilis terciária se instala após seis meses. Pacientes que recebem tratamento para sífilis nos estágios iniciais são menos propensos a ter efeitos de longo prazo.
Outras categorias de sífilis incluem sífilis latente, que não tem nenhuma indicação externa da doença, e neurossífilis, que envolve a infecção do sistema nervoso central. A neurossífilis é especialmente comum em pacientes infectados com o vírus HIV. É importante que seja identificado um estágio ao prescrever a dose correta de penicilina para o tratamento da sífilis.
O tratamento padrão para a sífilis primária, secundária e latente inicial é uma dose única de penicilina. O tratamento da sífilis latente terciária e tardia geralmente envolve doses semanais de penicilina administradas por três semanas. Pacientes com neurossífilis requerem tratamento mais intensivo; a penicilina geralmente é administrada por via intravenosa por até 14 dias. Pacientes HIV-positivos com teste positivo para sífilis têm uma taxa maior de complicações neurológicas e devem ser examinados com mais frequência. Depois que a sífilis foi tratada com sucesso, não há perigo de transmissão da doença.
É importante ressaltar que o tratamento da sífilis, principalmente na fase secundária e em pacientes com HIV, pode causar efeitos colaterais. Alguns pacientes sofrem o que é conhecido como reação de Jarisch-Herxheimer, que pode ocorrer quando as toxinas são liberadas pelas bactérias à medida que morrem. Dor de cabeça, febre e dores musculares são comuns com essa reação, mas geralmente desaparecem após algumas horas. Essa reação pode ser tratada com analgésicos de venda livre.