Un peptidomimetico è un composto progettato per imitare un peptide biologicamente attivo, ma presenta differenze strutturali che danno maggiori vantaggi per la sua funzione di farmaco. Ad esempio, un peptidomimetico progettato per imitare un ormone avrebbe una maggiore stabilità e sarebbe più disponibile per il suo recettore bersaglio per trasmettere segnali. Un peptide è una grande molecola costituita da amminoacidi che sono collegati con legami peptidici. I peptidomimetici possono avere amminoacidi innaturali o altri composti insoliti per stabilizzare la loro struttura o alterare la loro attività biologica.
La ragione dell’interesse per i peptidi è che molti hanno una significativa attività biologica. Ciò significa che possono agire come ormoni e molecole segnale per il sistema nervoso centrale e il sistema immunitario. I peptidi possono influenzare un’ampia gamma di attività cellulari, tra cui la digestione, la riproduzione e la sensibilità al dolore. Molte attività peptidiche sono interessanti come bersagli per i farmaci, ma può essere difficile per loro attraversare la membrana per entrare in una cellula. Inoltre, i peptidi che lo fanno in una cellula sono spesso instabili.
I peptidomimetici sono stati inizialmente progettati per limitare la mobilità conformazionale del peptide, in altre parole, il grado in cui può piegarsi. Avere i peptidi fissati in posizione rende più probabile che reagiscano con il bersaglio desiderato e limita gli effetti collaterali indesiderati. Un altro obiettivo è aumentare la loro stabilità. L’incorporazione di composti non naturali nella loro struttura portante rende molto meno probabile che questi nuovi composti vengano degradati dagli enzimi che scompongono i peptidi e i peptidomimetici.
I peptidi sono costituiti da catene di amminoacidi collegate da un legame peptidico tra il terminale carbossilico di un amminoacido e il terminale amminico del successivo. Esistono numerosi modi in cui i peptidomimetici possono essere modificati. Un peptidomimetico può avere il legame peptidico completamente spostato, sostituendolo con amminoacidi beta, che contengono due atomi di carbonio in più tra il terminale amminico e carbossilico di due amminoacidi adiacenti. Ciò può dare origine a una vasta gamma di configurazioni biologicamente attive e resistenti alla rottura.
I chimici organici hanno identificato molti altri modi per sostituire il legame peptidico. Inoltre, le catene laterali sono spesso alterate, a volte con l’aggiunta di peptidi ciclici. Si tratta di peptidi in cui sono collegati il capolinea amminico e il capolinea carbossilico della stessa molecola. Tutti questi cambiamenti sono generalmente progettati per migliorare la stabilità del peptidomimetico.
Altri fattori da considerare quando si sintetizzano peptidomimemetici sono l’adattamento ottimale del sito di legame e se fare in modo che le regioni strategiche favoriscano l’essere in soluzione acquosa o nelle membrane. Il trasporto attraverso le membrane biologiche è un altro fattore che può essere migliorato dalla sintesi mirata di un peptidomimetico. Per prendere queste decisioni è necessaria una conoscenza dettagliata del target.
Questo approccio è stato molto prezioso per identificare nuovi composti attivi. Alcuni farmaci di successo sono stati sviluppati utilizzando questo metodo, incluso un inibitore peptidomimetico dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), che viene utilizzato per trattare l’ipertensione e altre condizioni. Altri inibitori peptidomimetici includono quelli progettati per far sì che le cellule tumorali entrino nella morte cellulare programmata, nota come apoptosi. Diversi laboratori di ricerca hanno avuto successo con questa tecnica nei sistemi modello e almeno un brevetto è stato richiesto in questo campo.
La sintesi di peptidomimetici può essere progettata per un composto specifico o possono essere sintetizzate e vagliate grandi librerie. Un esempio di quest’ultimo approccio utilizza la chimica combinatoria. Questa è la strategia di sintetizzare un gran numero di molecole che sono strutturalmente correlate. La libreria di composti prodotti può quindi essere vagliata per i composti attivi.
Il campo del design peptidomimetico attraversa una serie di discipline scientifiche. Il tasso di successo per l’identificazione di composti biologicamente attivi da librerie di composti peptidomimetici è molto più alto di quello da librerie di peptidi di screening. Con i frequenti vantaggi di una maggiore stabilità e disponibilità al loro obiettivo, il campo dei peptidomimetici sta crescendo.