Si bien muchos números de vuelo pueden parecer aleatorios, definitivamente hay un método detrás de la locura. Las aerolíneas individuales crean sus propios números basándose en una metodología interna, pero deben coordinar sus esfuerzos con otras aerolíneas para evitar confusiones en las torres de control de vuelo. United Airlines y American Airlines, por ejemplo, no pueden tener dos aviones entrantes con números de vuelo similares llegando al mismo tiempo. Las aerolíneas se rigen por la Asociación de Transporte Aéreo Internacional (IATA) y, a menudo, corresponde a la IATA aprobar estas designaciones antes de que puedan ser implementadas por una aerolínea.
Muchos números de vuelo se asignan de acuerdo con la dirección general del vuelo en sí. A los aviones que se dirigen al este o al norte generalmente se les asignan números pares, mientras que a los que se dirigen al oeste o al sur se les asignan números impares. Los vuelos de regreso a menudo se asignan a aquellos que son un número más alto que el vuelo de salida, por lo que los pasajeros pueden recordar fácilmente qué vuelo de regreso tomar. Por ejemplo, la ficticia WiseGEEK Airlines puede tener un vuelo de Nueva York a Las Vegas que sale al mediodía. Dado que viaja hacia el oeste, puede ser designado como vuelo 711. El vuelo de WiseGEEK Airlines desde Las Vegas de regreso a Nueva York probablemente se llamaría vuelo 712. Ambos números de vuelo tendrían que ser aprobados por la IATA, en caso de que ocurriera ser un vuelo 712 existente de United Airlines que también llegue a Nueva York aproximadamente a esa hora.
Las aerolíneas también asignan números de vuelo de acuerdo con un conjunto de parámetros acordados. Una aerolínea importante puede acordar limitar sus posibles opciones a 1-499. Otra aerolínea, posiblemente una aerolínea más pequeña que trabaja con la principal aerolínea, podría tener 500-749. Otra aerolínea importante puede tener números de 750 a 1000, y así sucesivamente. A través de una práctica llamada código compartido, las aerolíneas regionales más pequeñas que trabajan junto con las principales aerolíneas coordinan sus números para evitar confusiones y designar el vuelo como un esfuerzo conjunto. Algunas aerolíneas también designan números de vuelo según el destino del avión o el tipo de pasajeros que llevará. Los vuelos nacionales, por ejemplo, pueden tener números de dos dígitos, mientras que los vuelos internacionales pueden tener tres dígitos. Esta práctica varía de una aerolínea a otra, pero por lo general son consistentes. Los vuelos fletados pueden tener números especiales que permiten que los empleados de la aerolínea los reconozcan instantáneamente.
Sin embargo, asignar números de vuelo no es todo negocio. Las aerolíneas pueden, dentro de lo razonable, designar aviones con números significativos o caprichosos. Un vuelo a San Francisco, por ejemplo, puede recibir uno como el 49 o el 1849 como homenaje a la famosa fiebre del oro de 1849. Una aerolínea que preste servicio a Filadelfia podría seleccionar 1776 o 76, reflejando el papel histórico de esa ciudad en la formación del Estados Unidos. Algunos vuelos a ciudades con casinos como Las Vegas o Reno, Nevada, podrían tener números con 7 y 11 para tener suerte. Siempre que la aerolínea no infrinja las regulaciones de la IATA con respecto a los números de vuelo, puede seleccionar números por sus propias razones. Estos números también se pueden cambiar si se vuelven controvertidos, como en el caso del vuelo 11 de American Airlines, que se estrelló contra el World Trade Center el 11 de septiembre de 2001. Cuando se restablecieron los privilegios de vuelo comercial, la aerolínea cambió el vuelo 11 por el vuelo 25.