Obwohl viele Leute glauben, dass Penicillin das erste Antibiotikum war, irren sie sich. Die Geschichte der Antibiotika reicht mehrere tausend Jahre zurück. Alte ägyptische, persische und griechische Ärzte behandelten Patienten mit Kompressen und Stärkungsmitteln aus einer Vielzahl von Kräutern, Schimmelpilzen und organischen Verbindungen, von denen jedes als das erste Antibiotikum angesehen werden könnte. Im Laufe der Jahrhunderte versuchten Ärzte, Infektionen mit verschiedenen natürlichen Heilmitteln zu heilen, obwohl sie keine Kenntnis von Bakterien hatten.
Die frühzeitige Behandlung von Infektionen reichte von wirkungslos bis gefährlich. Einige angebliche Heilmittel waren mehr abergläubisch als wissenschaftlich, und der moderne Patient würde vor einigen der bizarreren Behandlungen zurückschrecken. Salben und Tränke aus Beinwell oder Hypericum mögen als Antibiotikum gewirkt haben, aber andere Balsame, die hauptsächlich aus Wein bestanden, waren als Adstringens am wertvollsten. Das Schlafen mit Schlangen in einem Tempel, das Auftragen von Salben aus Tierdung und das Tragen magischer Talismane gehörten zu den praktizierten Behandlungen.
Ende des 1800. Jahrhunderts entdeckten Forscher den Zusammenhang zwischen Keimen und Infektionen. Ihre Ergebnisse wurden von vielen Medizinern mit Skepsis aufgenommen. Für etablierte Ärzte war es schwer zu akzeptieren, dass etwas, das sie nicht sehen konnten, für einige der Krankheiten und Sekundärinfektionen verantwortlich war, die ihre Patienten töteten. Daher hatten sie wenig Vertrauen in die Wirksamkeit der frühen Antibiotika.
Die dubiosen Mediziner hatten Anlass, das erste in der Neuzeit entwickelte Antibiotikum in Frage zu stellen. Es wurde Pyocyanase genannt und debütierte 1888. Es tötete effektiv ein breites Spektrum von Bakterien ab, war aber auch für den Menschen giftig. Das Medikament sah wenig Verwendung, außer als letzter Versuch bei Patienten, die mit Sicherheit sterben würden, unabhängig davon, ob Pyocyanase verabreicht wurde.
Alexander Fleming, der 1928 das Penicillin entdeckte, fand 1920 ein Antibiotikum, das er Lysozym nannte. Wie bei Pyocyanase schloss jedoch die Toxizität des Arzneimittels seine Verwendung aus. Flemings Entdeckung eines Schimmelpilzes, der acht Jahre später für Bakterien tödlich war, führte schließlich zu Penicillin. Das erste in der Neuzeit entdeckte und für den Menschen unbedenkliche Antibiotikum wurde jedoch erst 1939 hergestellt, und praktisch die gesamte Produktion war zunächst für militärische Zwecke reserviert. Bis zum Ende des Zweiten Weltkriegs hatten Zivilisten kaum Zugang zu Penicillin.
Sulfonamide waren die ersten oral verabreichten Antibiotika der Neuzeit, die für den Patienten nicht schädlich waren. Diese Medikamente wurden in den 1930er Jahren in Deutschland entdeckt. Etwa zur gleichen Zeit wurde das topische Antibiotikum Tyrothricin entdeckt. Die Anwendung von Tyrothricin war weitgehend auf die Behandlung von Hautinfektionen durch kontaminierten Boden beschränkt.
Seit den 1950er Jahren wurden in extremer Geschwindigkeit neue Antibiotika, sowohl synthetische als auch natürliche, entwickelt. Bakterien mutieren schnell und werden in relativ kurzer Zeit resistent oder immun gegen Antibiotika. In gewisser Weise wurde die Geschichte der Antibiotika weitergeschrieben.