Säugetiere repräsentieren die neueste Evolutionsstufe einer der beiden Hauptgruppen von Amnioten (nicht-amphibische Tetrapoden), den Synapsiden. Nicht-Säugetier-Synapsiden, oft Therapsiden genannt (obwohl Säugetiere technisch auch Therapsiden sind), zweigten in der Karbonzeit von der anderen Hauptgruppe, den Sauropsiden (Reptilien) ab. Die erste bekannte Synapside war Archaeothyris, eine kleine eidechsenähnliche Kreatur, die vor 320 Millionen Jahren lebte. Synapsiden haben sich wie die Reptilien aus den Amphibien des Karbons entwickelt.
Die Synapsiden entwickelten sich zu den Pelycosauriern, die für etwa 40 Millionen Jahre bis zur Mitte des Perms vor etwa 275 Millionen Jahren die dominierenden Landwirbeltiere waren. Pelycosaurier sind berühmt dafür, die ersten großen (1 Meter bis 3 Meter oder mehr) terrestrischen Amnioten zu sein. Sie hatten große Hecksegel aus verlängerten Wirbelspitzen, von denen angenommen wird, dass sie zur Regulierung der Körpertemperatur und zur Paarung verwendet wurden. Obwohl Pelycosaurier Synapsiden waren, ähnelten sie oberflächlich Reptilien. Diese Gruppe war das am häufigsten vorkommende Landtier des frühen Perms.
Die meisten Pelycosaurier starben am Ende des Perms aus oder entwickelten sich zu anderen Gruppen. Eine Gruppe, die Sphenacodontiden, entwickelten sich zur nächsten großen Synapsidengruppe, den Therapsiden. Therapsiden, einst „säugetierähnliche Reptilien“ genannt, sehen für das lässige Auge wie Proto-Säugetiere aus. Diese Gruppe entwickelte sich im frühen Perm und blieb etwa 150 Millionen Jahre lang bis in die frühe Kreidezeit. Dies überschneidet sich etwa 100 Millionen Jahre lang mit dem Zeitalter der Dinosaurier. Vor dem Auftauchen der Dinosaurier, im späten Perm, waren Therapsiden die zahlreichsten und erfolgreichsten Landwirbeltiere. Unglücklicherweise für die Gruppe wurden sie während des Aussterbens der Perm-Trias vor 251 Millionen Jahren fast vollständig ausgelöscht.
In einem allmählichen Prozess, der 70 Millionen Jahre dauerte, vom mittleren Perm bis zum mittleren Jura, entwickelte sich eine Gruppe von Therapsiden, die Cynodonten, zu echten Säugetieren. Informationen über frühe Säugetiere des Mesozoikums sind rar, da die meisten dieser Kreaturen kleiner als Ratten waren und in Kontexten lebten, in denen eine Versteinerung schwierig war. Es ist bekannt, dass echte Säugetiere vor 125 Millionen Jahren entstanden sind, ungefähr 40 Millionen Jahre nach „Mammaliaformes“, säugetierähnlichen Therapsiden. Eines der ersten Säugetiere war Hadrocodium, obwohl umstritten ist, ob diese Art ein echtes Säugetier war. Die ersten Monotreme, Plazenta und Beuteltiere – die drei Hauptarten von Säugetieren – erschienen alle zur gleichen Zeit.
Nach dem Aussterben der Dinosaurier am Ende der Kreidezeit (vor 65 Millionen Jahren) diversifizierten sich die Säugetiere schnell und übernahmen die Nischen für große und mittelgroße Tiere, die von ausgestorbenen Arten leer gelassen wurden. Heute sind Säugetiere die dominierenden Landwirbeltiere, und Reptilien huschen unter den Füßen. Das Gegenteil war natürlich während des gesamten Mesozoikums der Fall.