Alle lebenden Organismen synthetisieren ständig neue Desoxyribonukleinsäure (DNA) und reparieren beschädigte DNA. Thymidylat-Synthase (TS) ist ein Protein, das in allen Organismen vorkommt, die DNA herstellen. Es ist an der Bildung von Thymidin beteiligt, einer der Nukleinsäuren, die bei der Biosynthese und Reparatur von DNA verwendet werden.
DNA besteht aus einer Doppelhelix, die zwei Kombinationen von Nukleinsäuren enthält, die sich gegenseitig binden können, um diese Struktur zu bilden. Cytosin bindet Guanidin, während Adenosin Thymidin bindet. Thymidylat-Synthase ist ein Schlüsselenzym im Stoffwechselweg zur Herstellung von Thymidin. Es reguliert die Versorgung mit den vier Vorläufern dieser Nukleinsäuren. Ohne dieses Enzym entwickeln sich Organismen abnormal oder sterben ab.
Verbindungen, die im Stoffwechsel intermediär sind, wie diejenigen, die an der Thymidin-Synthese beteiligt sind, sind häufig mit energiereichen Phosphatgruppen verbunden. Solche Chemikalien gelten als phosphoryliert. Die meiste Energie, die man aus Phosphatmolekülen gewinnen kann, wird aus einer Gruppierung aus drei Molekülen gewonnen, die als Triphosphatgruppe bezeichnet wird. Wenn die Phosphatbindungen gespalten werden, erzeugt der Prozess Energie.
Da Thymidylat-Synthase ein Enzym ist, katalysiert es Reaktionen, die schneller ablaufen, als dies ohne seine Abwesenheit der Fall wäre. Das Nukleinsäuresubstrat für TS ist Uridinmonophosphat (dUMP). Es katalysiert die Addition einer Methylgruppe, CH3, an das dUMP, um Thymidinmonophosphat (dTMP) zu produzieren. Dieses Molekül weist zusätzliche Phosphatgruppen auf, die von einem anderen Enzym hinzugefügt werden, um dTMP3 zu produzieren. Die stark phosphorylierte Verbindung wird als Quelle für Thymidin verwendet, um es in beschädigte und sich neu bildende DNA-Ketten einzubauen.
Das Enzym wirkt zusammen mit einem reduzierten Folsäurederivat namens 5,10-Methylentetrahydrofolat oder kurz 5, 10-M. Eine weitere Verbindung, die zusammen mit dTMP produziert wird, ist Dihydrofolat. Dies ist ein Derivat der Folsäure, auch bekannt als Vitamin B9.
Da Thymidylat-Synthase eine so wichtige Rolle bei der DNA-Synthese spielt, war sie das Ziel pharmazeutischer Studien. Ohne dieses Enzym wird keine DNA synthetisiert. Krebsgewebe wächst häufig schneller als das umgebende normale Gewebe. Somit synthetisiert solches Krebsgewebe DNA schneller. Inhibitoren der Nukleinsäuresynthese sind logische Kandidaten zum Testen als Antikrebsmittel.
Es hat sich herausgestellt, dass Thymidylat-Synthase-Hemmer das Potenzial haben, bestimmte Krebsarten beim Menschen zu kontrollieren. Insbesondere Darmkrebs scheint für solche Verbindungen anfällig zu sein. Erfolgreiche Inhibitoren umfassen Fluorouracil und folatähnliche Chemikalien. Die Wirksamkeit von TS-Inhibitoren bei der Krebsbehandlung scheint bei Tumoren mit niedrigen TS-Expressionsraten höher zu sein als bei Tumoren, die eine größere Menge des Enzyms produzieren.