La producción de algodón requiere tierra y mano de obra, y la esclavitud era una forma de trabajo barata. Muchos terratenientes en los Estados Unidos desde el siglo XVII en adelante compraron personas para ser utilizadas como esclavos de áreas del mundo como África para trabajar en los campos de algodón, como una forma de mantener los gastos operativos al mínimo. El dinero extra ahorrado manteniendo esclavos en lugar de mano de obra remunerada significó que los terratenientes podrían invertir aún más dinero en el negocio y potencialmente generar más algodón y más ganancias para otras empresas.
La esclavitud fue prohibida en los Estados Unidos después de la Guerra Civil. Esto es relativamente tarde en el siglo en comparación con las colonias británicas, por ejemplo, como las del Caribe o Canadá. El algodón y la esclavitud persistieron en los estados confederados en el sur de los Estados Unidos durante más tiempo que en las partes del norte del continente, y esta fue una de las principales diferencias entre los dos bandos en la Guerra Civil.
Las plantaciones, que eran propiedades comerciales en los estados del sur, solían utilizar mano de obra esclava africana. Las personas esclavizadas eran africanos que habían sido secuestrados de sus hogares y llevados a América en barco, o descendientes de africanos de primera generación. El enfoque principal en las personas con sangre africana fue un cambio de las formas iniciales de trabajo que estaban disponibles para los primeros colonos en el país.
Originalmente, los europeos y sus descendientes en América intentaron convertir a los nativos americanos en mano de obra barata, pero estas personas estaban familiarizadas con el área y pudieron escapar del trabajo forzoso más fácilmente que otros. Los europeos pobres fueron la siguiente opción, que vinieron a vivir a Estados Unidos como sirvientes contratados, lo que significaba que trabajaban durante un período fijo de años por alojamiento y comida, pero sin dinero. Sin embargo, los propietarios de las plantaciones tuvieron que comprar nuevos sirvientes contratados cada pocos años, por lo que cuando los esclavos africanos se convirtieron en una opción más barata a fines del siglo XVII debido a una mayor expectativa de niveles de vida para los trabajadores europeos, el algodón y la esclavitud se entrelazaron inextricablemente.
Los esclavos eran una elección de trabajo que tenía sentido económico para los propietarios de las plantaciones en ese momento, si no un sentido ético. En comparación con el experimento fallido con la mano de obra nativa americana, los esclavos africanos recién llegados no conocían el país y no podían hablar el idioma. La diferencia en el color de la piel también hizo más difícil para un esclavo escapar de una plantación que combinaba el algodón y la esclavitud, en comparación con los sirvientes blancos contratados.
Otro componente potencialmente rentable del algodón y la esclavitud era que los hijos de una mujer esclavizada generalmente nacían en esclavitud legal. Esto proporcionó a los propietarios de las plantaciones de algodón un suministro regular de mano de obra prácticamente gratuita. Aunque el algodón era una parte importante de la economía de los estados del sur, el trabajo esclavo también hizo que los cultivos comerciales como el tabaco y el azúcar fueran más rentables de lo que hubieran sido con otras formas de trabajo.