Lucrezia Borgia era miembro de la notoria familia Borgia que disfrutó de un amplio poder político en la Italia del Renacimiento. Era hija ilegítima del papa Alejandro VI y hermana de Cesare Borgia, conocido por sus intrigas políticas y su corrupción. Se dice que la familia ganó gran parte de su poder envenenando a sus enemigos, y se cree popularmente que Lucrezia Borgia jugó un papel decisivo en esta actividad, pero no existe un respaldo histórico concreto para esta afirmación. Lucrezia Borgia fue sin duda un peón utilizado por su padre y su hermano para obtener ventajas políticas, pero esto se llevó a cabo principalmente a través de acuerdos matrimoniales en lugar de asesinatos.
Lucrezia nació el 18 de abril de 1480. Su familia comenzó a utilizarla como herramienta política a temprana edad, ya que estuvo comprometida dos veces antes de casarse a la edad de 13 años con Giovanni Sforza, el Señor de Pesaro y heredero de una familia poderosa. . Según el contrato de matrimonio, Lucrezia Borgia permanecería en Roma durante un año después de la ceremonia, hasta el momento en que no se consumaría el matrimonio.
Cuando finalmente se unió a Giovanni en Pesaro, Lucrezia se sintió infeliz en la nueva ciudad y, al mismo tiempo, su padre comenzó a tener dudas sobre la capacidad de Giovanni para aumentar el poder de los Borgia. En 1497, Giovanni y Lucrezia visitaron Roma, y Lucrezia no deseaba regresar con su esposo a Pesaro. En consecuencia, Alejandro VI inició un proceso de divorcio. La no consumación fue la razón proporcionada para el divorcio, y Giovanni se vio obligado a su disgusto a firmar papeles que acreditaban su impotencia. En su enojo, acusó a Lucrezia Borgia de incesto con su padre, sugerencia que pronto se extendió para incluir a dos de sus hermanos, Cesare y Juan.
Durante su divorcio, Lucrezia Borgia vivió en el convento de San Sisto en Roma, donde huyó sin avisar a su familia. Surgieron rumores de que la reclusión de Lucrezia fue el resultado de un embarazo que deseaba ocultar, aunque esta teoría nunca ha sido confirmada. Se cree que el padre de su hijo fue el mensajero de Alejandro, Pedro Calderón. El hecho de que Calderón fuera asesinado poco después de este escándalo contribuyó al rumor.
Un bebé Borgia de dudosos orígenes, llamado Giovanni, apareció por esta época, y en 1501 se emitieron dos bulas o decretos papales con respecto a su identidad. El primero afirmó que era el hijo ilegítimo de Cesare de una relación prematrimonial, y el segundo lo nombró como el hijo de Alexander. Hasta el día de hoy, nadie conoce la verdadera ascendencia del bebé.
Lucrezia Borgia se casó por segunda vez en 1498, esta vez con Alfonso de Aragón, duque de Bisceglie. Al igual que su primer marido, Alfonso fue elegido por los familiares de Lucrezia por las conexiones políticas que ofrecía el sindicato. Sin embargo, a diferencia de su primer matrimonio, el matrimonio de Lucrezia con Alfonso fue feliz y los dos desarrollaron un amor genuino el uno por el otro. La pareja tuvo un hijo, Rodrigo, que murió en 1512 a la edad de 13 años.
Alfonso, como Giovanni antes que él, finalmente se volvió políticamente inútil para los Borgia. Alfonso fue atacado por un gran grupo de hombres en las escaleras de San Pedro una noche en 1500. Casi muere como resultado del ataque, que probablemente fue orquestado por Cesare, y quedó postrado en cama. Lucrezia y su cuñada amamantaron diligentemente a Alfonso, pero Cesare se las arregló para encontrarlo solo en su habitación y lo remató estrangulándolo. Lucrezia estaba desconsolada por la muerte de su segundo marido.
El tercer y último matrimonio de Lucrezia fue con Alphonso d’Este, el príncipe y más tarde duque de Ferrara. Como duquesa de Ferrara, Lucrezia Borgia se ganó el amor de su gente y su reputación fue efectivamente redimida, aunque la gente siguió recordando las historias más sensacionales sobre ella después de su muerte. Su comportamiento ejemplar como duquesa le permitió sobrevivir al colapso de su familia tras la muerte del Papa Alejandro VI. Lucrezia y Alphonso tuvieron seis hijos, cuatro de los cuales sobrevivieron hasta la edad adulta. La propia Lucrezia murió pocos días después de un embarazo difícil, el 24 de junio de 1519.
Durante su matrimonio con el duque de Ferrara, Lucrezia Borgia también tuvo un romance con el poeta Pietro Bembo, con quien intercambió cartas y poesía incluso más allá de la duración de su relación amorosa. A pesar de que murió como una duquesa piadosa y amada, Lucrezia Borgia ha pasado a la historia como una de las más notorias del clan Borgia. Muchos historiadores recientes han tratado de aclarar las cosas.