La synthèse d’ester acétoacétique est une réaction de synthèse courante en chimie organique et est utilisée pour produire une acétone à substitution alpha. Tout d’abord, un ester acétoacétique tel que l’acétoacétate d’éthyle est dissous dans de l’alcool – souvent de l’éthanol – puis déprotoné et alkylé par un électrophile tel que l’halogénure d’alkyle. L’ester alkylé intermédiaire est ensuite hydrolyse avec de l’hydroxyde de sodium suivi d’une solution aqueuse acide. Le traitement aboutit à une décarboxylation pour donner l’acétone alpha-substituée souhaitée. Une grande variété d’électrophiles peut être utilisée dans l’étape d’alkylation, faisant de la synthèse d’ester acétoacétique une réaction polyvalente pour la synthèse de molécules complexes.
Bien qu’une variété de groupes alcoxy puisse être utilisée en principe, l’ester acétoacétique est souvent simplement de l’acétoacétate d’éthyle car l’éthanol est un solvant bon marché et couramment disponible. Industriellement, l’acétoacétate d’éthyle est préparé en traitant le dicétène avec de l’éthanol. En laboratoire, cependant, l’acétoacétate d’éthyle peut également être préparé par condensation de Claisen d’acétate d’éthyle. Deux équivalents d’acétate d’éthyle, un solvant bon marché et courant, sont combinés en présence d’éthoxyde de sodium pour former un équivalent de l’acétoacétate d’éthyle souhaité et un autre équivalent d’éthanol. La base et le solvant doivent partager le même groupe éthoxy que l’ester pour éviter les réactions secondaires de transtérification.
La synthèse de l’ester acétoacétique repose sur la chimie particulière des composés carbonylés. En particulier, les carbones alpha sur les carbones carbonyles sont particulièrement acides ; en conséquence, les composés carbonylés tels que les esters et les cétones peuvent facilement former des énolates chargés négativement. Il en résulte une stabilisation par résonance des électrons sur l’énolate. L’acétoacétate d’éthyle a deux groupes carbonyle adjacents à son carbone alpha, il est donc particulièrement acide. Même les bases relativement faibles telles que l’éthylate de sodium déprotonent complètement et de manière irréversible l’acétoacétate d’éthyle.
Une fois l’énolate formé, il devient un puissant nucléophile capable d’être alkylé par un électrophile approprié. L’électrophile le plus couramment choisi pour la synthèse de l’ester acétoacétique est un simple halogénure d’alkyle, et la réaction résultante se déroule par substitution nucléophile bimoléculaire. Le chimiste doit veiller à utiliser un halogénure d’alkyle primaire ou allylique pour accélérer la réaction de substitution et éviter les réactions secondaires concurrentes.
Cependant, des électrophiles plus inhabituels peuvent être utilisés. Par exemple, un composé carbonyle alpha, bêta insaturé – un accepteur de Michael – peut être utilisé dans la synthèse dans le cadre d’une réaction de Michael. Quel que soit l’électrophile, la même réaction se produit : un groupe alkyle est ajouté à l’acétoacétate d’éthyle lorsqu’une nouvelle liaison carbone-carbone se forme.
Des alkylations multiples peuvent se produire si on le souhaite. La réaction d’énolate peut être répétée simplement en ajoutant un autre équivalent de base suivi d’un autre équivalent d’électrophile pour former le produit dialkylé. La synthèse d’ester acétoacétique est donc utile pour la synthèse d’acétones mono- et di-substituées. La réaction ne peut cependant pas être effectuée une troisième fois car il n’y a que deux protons attachés au carbone alpha dans l’acétoacétate d’éthyle. En conséquence, au plus deux déprotonations, et donc deux alkylations, peuvent être réalisées.
Les deux dernières étapes convertissent l’ester substitué en produit final. L’ester acétoacétate substitué est traité avec de l’hydroxyde de sodium pour hydrolyser l’ester, donnant le sel carboxylate. De l’acide aqueux est ensuite ajouté, ce qui favorise la décarboxylation de l’acide carboxylique. Du dioxyde de carbone sort de la solution, laissant le produit cétone substitué.
La synthèse d’ester acétoacétique est une réaction polyvalente pour la synthèse de cétones alpha-substituées. Il est souvent utilisé dans l’analyse rétrosynthétique des composés souhaités. Chaque fois qu’un composé souhaité est une cétone alpha-substituée, il peut souvent être synthétisé en utilisant la synthèse d’ester acétoacétique. Les chimistes ont reconnu son utilité et il constitue la base de la fabrication de substances aussi diverses que les parfums, les médicaments et les colorants alimentaires.