Tous les organismes vivants synthétisent constamment de nouveaux acides désoxyribonucléiques (ADN) et réparent l’ADN endommagé. La thymidylate synthase (TS) est une protéine présente dans tous les organismes qui fabriquent l’ADN. Il est impliqué dans la génération de thymidine, l’un des acides nucléiques utilisés dans la biosynthèse et la réparation de l’ADN.
L’ADN est composé d’une double hélice qui a deux combinaisons d’acides nucléiques qui peuvent se lier pour former cette structure. La cytosine se lie à la guanidine, tandis que l’adénosine se lie à la thymidine. La thymidylate synthase est une enzyme clé dans la voie de production de la thymidine. Il régule l’apport des quatre précurseurs de ces acides nucléiques. Sans cette enzyme, les organismes se développent anormalement ou meurent.
Les composés qui sont des intermédiaires dans le métabolisme tels que ceux impliqués dans la synthèse de la thymidine ont fréquemment des groupes phosphate de haute énergie qui leur sont attachés. Ces produits chimiques sont considérés comme phosphorylés. Le plus d’énergie que l’on puisse obtenir à partir des molécules de phosphate est obtenu à partir d’un groupement de trois molécules appelé groupe triphosphate. Lorsque les liaisons phosphate sont clivées, le processus génère de l’énergie.
La thymidylate synthase étant une enzyme, elle catalyse les réactions pour qu’elles se produisent plus rapidement qu’elles ne le feraient en son absence. Le substrat d’acide nucléique du TS est le monophosphate d’uridine (dUMP). Il catalyse l’ajout d’un groupe méthyle, CH3, au dUMP pour produire du monophosphate de thymidine (dTMP). Cette molécule aura des groupes phosphate supplémentaires ajoutés par une autre enzyme pour produire dTMP3. Le composé hautement phosphorylé sera utilisé comme source de thymidine à incorporer dans les chaînes d’ADN endommagées et nouvellement formées.
L’enzyme agit de concert avec un dérivé d’acide folique réduit appelé 5,10-méthylènetétrahydrofolate, ou 5-M en abrégé. Un autre composé produit avec le dTMP est le dihydrofolate. Il s’agit d’un dérivé de l’acide folique, également connu sous le nom de vitamine B10.
Considérant que la thymidylate synthase a un rôle si important dans la synthèse de l’ADN, elle a été la cible d’études pharmaceutiques. Sans cette enzyme, l’ADN ne sera pas synthétisé. Fréquemment, le tissu cancéreux se développe plus rapidement que le tissu normal environnant. Ainsi, un tel tissu cancéreux synthétise l’ADN plus rapidement. Les inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques sont des candidats logiques à tester en tant qu’agents anticancéreux.
Les inhibiteurs de la thymidylate synthase se sont avérés avoir un potentiel pour contrôler certains types de cancers chez l’homme. Les cancers colorectaux en particulier semblent sensibles à de tels composés. Les inhibiteurs efficaces comprennent le fluorouracile et des produits chimiques similaires au folate. L’efficacité des inhibiteurs de la TS dans le traitement du cancer semble être plus élevée pour les tumeurs qui ont de faibles taux d’expression de la TS par rapport à celles qui produisent une plus grande quantité de l’enzyme.