Práticas de direção inseguras e mau design e condições das estradas estão entre as principais causas de acidentes e mortes em rodovias. A embriaguez e a direção prejudicada são as principais causas de acidentes e mortes. A distração ao volante é um problema cada vez mais sério e causa um número significativo de acidentes fatais. Falhas no projeto das rodovias podem dificultar a direção segura e as más condições climáticas podem tornar perigosos até os veículos mais seguros e as rodovias. A omissão dos motoristas em fazer uso dos dispositivos de segurança de seus veículos também é uma questão importante, pois os acidentes em que isso ocorre têm maior probabilidade de ser fatais.
Motoristas bêbados ou com alguma deficiência física causam muitas mortes em rodovias todos os anos. O consumo excessivo de álcool deixa os motoristas praticamente incapazes de operar veículos motorizados, mas mesmo uma quantidade modesta de álcool reduzirá a capacidade do motorista de reagir às mudanças nas condições do tráfego. Muitos outros produtos químicos, alguns legais e outros ilegais, prejudicam a capacidade do motorista de operar um veículo motorizado com segurança e são a causa de fatalidades nas estradas. A simples exaustão tem um efeito semelhante na capacidade do motorista de se concentrar e tomar decisões.
Distrações são outra causa comum de mortes em rodovias. Atividades que vão desde comer até operar o sistema de som de um veículo podem desviar a atenção do motorista da estrada e aumentar as chances de ocorrer um acidente fatal. O uso de um telefone celular, especialmente para enviar mensagens de texto, tem um sério impacto na capacidade do motorista de evitar acidentes. Motoristas zangados também são um problema, porque tendem a tomar decisões de direção inseguras.
Muitos acidentes de trânsito são causados por projetos de estradas perigosas. Em algumas situações, as estradas simplesmente não podem ser construídas de forma a garantir a segurança do motorista. Cruzamentos cegos, curvas fechadas e acostamentos estreitos ou faltando são perigos que tornam a direção mais perigosa. Os engenheiros civis tentam minimizar esses riscos, mas, em muitos casos, as estradas devem ser construídas por meio de características geográficas que tornam a segurança perfeita impossível.
Acidentes e mortes em rodovias geralmente estão relacionados a condições climáticas adversas. Chuva, neve e gelo tornam a direção mais desafiadora, reduzindo a visibilidade e tornando os veículos menos responsivos. A direção defensiva cuidadosa pode minimizar esses riscos, mas não pode eliminá-los totalmente.
Um carro moderno típico é equipado com muitos dispositivos de segurança, e o uso desses dispositivos de maneira adequada pode evitar fatalidades nas estradas. Os cintos de segurança devem ser sempre usados por adultos e os sistemas de airbag devem ser verificados e mantidos de acordo com as especificações do fabricante. As crianças devem estar sentadas em assentos de segurança adequados. Os motoristas que desconsideram esses recursos e sistemas de segurança não têm mais probabilidade de se envolver em acidentes, mas têm muito mais probabilidade de morrer como resultado de um acidente.