A história do selo estadual do Mississippi remonta ao século XVIII. A imagem que se tornaria o selo oficial foi escolhida pela primeira vez em 18, quando foi adotada como o selo do Território do Mississippi. O selo territorial tornou-se oficialmente o selo estadual do Mississippi quando o Mississippi tornou-se um estado em 1798 e manteve o mesmo design desde então. A imagem do selo é ainda mais antiga e provavelmente foi influenciada por fontes anteriores à existência do estado do Mississippi e dos próprios Estados Unidos da América por séculos.
O selo estadual do Mississippi retrata uma águia careca dourada em um fundo branco. A águia segura flechas em uma de suas garras e um ramo de oliveira na outra, representando guerra e paz. No peito da águia há um escudo, com um grupo de estrelas brancas em um campo azul na área superior do escudo e uma série de listras verticais vermelhas e brancas abaixo dele. A águia está rodeada por um círculo azul, com as palavras O Grande Selo do Estado do Mississippi enroladas em letras douradas e rodeado por um segundo círculo azul maior.
A história do selo, na verdade, se estende além do estado do Mississippi como ele existe hoje. Na época da adoção original do selo como selo do Território do Mississippi, os limites desse território abrangiam não apenas o estado moderno do Mississippi, mas também do Alabama. Quando o Mississippi se tornou um estado em 1817, o selo territorial foi adotado pelo estado recém-estabelecido do Mississippi, enquanto o restante do que tinha sido o Território do Mississippi foi redesignado pelo Congresso como Território do Alabama até que o estado do Alabama fosse admitido na União em 1819.
A principal característica da imagem, a águia careca segurando flechas e um ramo de oliveira em suas garras e carregando um escudo vermelho, branco e azul em seu peito, é baseada na águia semelhante representada no Grande Selo dos Estados Unidos. O selo dos Estados Unidos, no qual a águia segura um ramo de oliveira e 13 flechas para representar os 13 estados originais, foi adotado pelo Congresso em 1782 depois que uma série de comitês passaram seis anos considerando vários projetos. Águias carecas segurando flechas também aparecem nos selos dos estados do Novo México e Utah, e os selos de Illinois e Pensilvânia também mostram uma águia segurando um escudo.
A imagem de uma águia segurando um escudo, ou de uma águia ou algum outro animal segurando ou localizada perto de um grupo de flechas ou um ramo de oliveira, é ainda mais antiga. Uma águia apoiando um escudo aparece em algumas heráldicas e moedas da Europa continental, embora o uso de uma águia careca, uma espécie nativa da América do Norte, tenha sido uma inovação. O brasão da República dos Sete Países Baixos Unidos, comumente conhecido simplesmente como República Holandesa, representava um leão segurando uma espada em sua pata dianteira direita e sete flechas, uma para cada uma das sete províncias. A República Holandesa foi o principal exemplo mundial de governo republicano formado por uma confederação de estados individuais na época em que o selo dos Estados Unidos foi adotado, e a constituição holandesa influenciou o pensamento político de muitos dos fundadores da América. Assim, esta imagem também pode ter sido uma inspiração para o Grande Selo dos Estados Unidos e, consequentemente, o selo estadual do Mississippi.