Eine Phosphodiesterase ist ein Enzymtyp, der die Spaltung der Phosphatbindung von Nukleotidsträngen wie DNA oder RNA katalysiert. Viele Enzyme können diese Reaktion durchführen. Der Begriff wird jedoch üblicherweise für Phosphodiesterasen verwendet, die zyklische Nukleotide spalten, die für die Signalübertragung innerhalb der Zelle wichtig sind. Diese Enzyme sind als zyklische Nukleotid-Phosphodiesterasen (PDEs) bekannt. Phosphodiesterase-Hemmer können als Arzneimittel verwendet werden und werden kommerziell verwendet, um männliche erektile Dysfunktion und andere Zustände zu behandeln.
Ein Nukleotid ist eine Verbindung mit einer Stickstoff enthaltenden aromatischen Base, einem Zucker, der entweder Ribose oder Desoxyribose ist, und einer Phosphatgruppe. DNA und RNA sind lange Nukleotidstränge, wobei jedes Nukleotid sequentiell mit dem nächsten verbunden ist und Polymere sind. Eine Phosphatbindungsverknüpfung ist ein wichtiger Teil der Polymerisation dieser Nukleotidketten. Zyklische Nukleotide haben zwei Phosphatgruppen, die an zwei verschiedenen Stellen mit einer Ribosegruppe verbunden sind. Dadurch wird die Verbindung zyklisch und kann Proteine unterschiedlich binden.
Die beiden zyklischen Nukleotide in allen Zellen sind zyklisches AMP (cAMP) und zyklisches GMP (cGMP). Sie haben jeweils eine einzige Base aus Adenin und Guanin. Diese Verbindungen reagieren in vielen verschiedenen zellulären Prozessen und werden als sekundäre Botenstoffe bezeichnet. Das erste Signal wird von außerhalb der Zelle durch die Bindung eines Hormons oder Neurotransmitters weitergeleitet. Diese Bindung löst dann einen Anstieg der cAMP- oder cGMP-Konzentrationen aus, was die Größe des ursprünglichen Signals stark verstärkt.
Zyklische Nukleotid-Phosphodiesterasen bauen das zyklische Nukleotid ab, indem sie eine Phosphatbindung spalten, die das Nukleotid zyklisch hält. Dies ist als Phosphodiesterbindungsspaltung bekannt und verursacht einen Abbau des zyklischen Nukleotids. Dieser Abbau reguliert die Dauer, Lokalisation und Amplitude der Signalübertragung der Verbindung.
Es gibt viele Arten dieser Phosphodiesterase-Klasse, die auf verschiedene Funktionen spezialisiert sind. Ab 2010 ist bekannt, dass Säugetiere 11 Familien von zyklischen Nukleotid-Phosphodiesterase-Genen haben. Gene liefern die Blaupause für die Proteinproduktion, und es wird geschätzt, dass es in Säugerzellen mehr als 50 verschiedene zyklische Phosphodiesterase-Proteine gibt.
Die PDEs unterscheiden sich in vielen Aspekten, einschließlich ihrer biochemischen Eigenschaften und des zyklischen Nukleotids, auf das sie einwirken können. Diese sind Teil der Kriterien, die verwendet werden, um sie den Familien zuzuordnen. Einige bauen nur cAMP ab, während andere nur cGMP beeinflussen. Andere PDEs können diese beiden zyklischen Nukleotide abbauen.
Die Vielfalt der von diesen Enzymen beeinflussten Reaktionen macht sie zu vielversprechenden Zielen für die medikamentöse Therapie. Die Hemmung der PDEs verlängert die durch das zyklische Nukleotid vermittelte Reaktion. Der bekannteste Typ von cyclischen Nukleotid-Phosphodiesterase-Inhibitoren betrifft die Familie Fünf, die den cGMP-Abbau hemmt. Diese Medikamente sind Sildenafil, besser bekannt als Viagra; Tadalafil, auch bekannt als Cialis; und Vardenafil, besser bekannt als Levitra. Diese Gruppe von Phosphodiesterase-Hemmern wird zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion eingesetzt – und in jüngerer Zeit auch bei anderen Erkrankungen wie Bluthochdruck.
Im Gegensatz dazu werden Inhibitoren der Familie Drei verwendet, um akute Herzinsuffizienz zu behandeln. Dieser Enzymtyp erhöht die Aktivität von cAMP und wird durch cGMP gehemmt. Diese Medikamente sind Milrinon, Markenname Primacor™, und Inamrinon, auch bekannt als Inocor. Cilostazol ist wie Pletal ein weiteres Medikament dieser Klasse und wird zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit eingesetzt.
Die Funktionen vieler der neu entdeckten cyclischen Nukleotid-Phosphodiesterase-Familien sind unbekannt. Neuere Arbeiten haben Entzündungen als einen Regulationsbereich identifiziert, der einige dieser Enzyme betreffen kann. Dies deutet darauf hin, dass es viel mehr Angriffspunkte für Krankheitsinterventionen geben wird, wenn die Biochemie und Funktion dieser Enzyme besser verstanden wird.