Die Entwicklung des präfrontalen Kortex beginnt beim Menschen etwa in der vierten pränatalen Woche mit dem Neuralrohr, einer embryonalen Struktur, die schließlich zum Gehirn und Rückenmark wird. Die Teile des Neuralrohrs sind das Prosencephalon, Mesencephalon, Rhombencephalon und das Rückenmark. Es ist das Prosencephalon, das sich zum Vorderhirn entwickelt, einem Bereich, der das Großhirn zusammen mit zwei limbischen Strukturen, dem Hypothalamus und dem Thalamus, umfasst.
Aus embryonalem Ektoderm hervorgegangen, bildet sich das Neuralrohr, und der vorderste Teil, das Prosencephalon, teilt sich in das Telen- und Zwischenhirn. Das Zwischenhirn differenziert in Thalamus, Hypothalamus und assoziierte Strukturen, und das Zwischenhirn wird zur linken und rechten Gehirnhälfte. Das Großhirn wird oft als Großhirnrinde bezeichnet und ist in vier Lappen unterteilt: frontal, parietal, temporal und okzipital.
Insbesondere die Frontallappen betreffend, setzt sich die präfrontale Kortexentwicklung bis ins Erwachsenenalter fort. Dieser Bereich nimmt die größte Hirnregion ein und ist in der Organisation, Planung, Entscheidungsfindung und Verhaltensregulation tätig. Eine Schädigung des präfrontalen Kortex führt zu einer Unfähigkeit, Impulse zu kontrollieren und aus Erfahrungen mit Belohnung und Bestrafung zu lernen. Die Argumentation nach hypothetischen Situationen ist möglicherweise nicht betroffen. Beim Umgang mit tatsächlichen Ereignissen ist die Funktion jedoch beeinträchtigt.
Bei Kindern ist die Entwicklung des präfrontalen Kortex noch nicht vollständig verstanden. Bekannt ist, dass die Gehirnentwicklung in der frühen Kindheit vor allem durch Liebe, Zuneigung, Ernährung und Genetik beeinflusst wird. Kindheitserfahrungen können die Art und Weise beeinflussen, wie das Gehirn Informationen verbindet oder verarbeitet. Wenn ein kleines Kind zum Beispiel Zuneigung ausgesetzt ist, kann es dieses Verhalten anderen gegenüber erwidern. Kleine Kinder, die sehr wenig Liebe oder Aufmerksamkeit erhalten, können normalerweise kein Einfühlungsvermögen oder keine Emotionen zeigen, da sich keine relevanten Verbindungen entwickeln.
Die Synapsendichte nimmt mit dem Alter zu und entsteht durch Billionen neurologischer Verbindungen, die allgemein als „Verdrahtung“ bezeichnet werden. Neuronales Feuern schafft ein Netzwerk, das mit sich wiederholenden Erfahrungen dauerhaft aufgebaut wird. Verbindungen, die nicht mehr verwendet werden oder auf die man sich nicht mehr verlassen kann, werden durch einen Prozess namens Beschneidung beseitigt, der etwa im Alter von 11 Jahren beginnt.
Untersuchungen mit Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen, dass die Entwicklung des präfrontalen Kortex zuletzt abgeschlossen ist, nachdem andere Bereiche des Gehirns bereits ausgereift sind. Gehirnstudien zeigen, dass das Wachstum im Rücken beginnt und sich nach vorne zu den Frontallappen bewegt. Weiße myelinisierte Fasern sind bei Jugendlichen nicht so häufig; Erwachsene haben mehr. Die Myelinisierung verbessert die Leitungsgeschwindigkeit und erfordert weniger Energie.
Im späteren Leben treten Veränderungen in der Großhirnrinde auf. Ab einem Alter von etwa 40 Jahren beginnt die Menge der grauen Substanz und der weißen myelinisierten Fasern abzunehmen. Auch biochemische Veränderungen führen zu einer veränderten Reizleitung.