Das bekannteste und am häufigsten verabreichte Gegenmittel für Morphin ist der Opioid-Antagonist Naloxon, der eine signifikante positive Wirkung auf alle drei Arten von Opioid-Rezeptoren hat, an die Morphin bindet. Seine starke Bindung an alle Untergruppen der gezielten Opiatrezeptoren verleiht ihm die Einstufung als First-Line-Defense bei Patienten, die eine Überdosierung haben und an den lebensbedrohlichen Symptomen einer Morphinvergiftung leiden. Naloxon tritt in nur 30 Sekunden nach intravenöser Verabreichung ein, eine Eigenschaft, die in schlimmen Situationen, in denen die Atmung des Patienten gestoppt hat oder kurz davor steht, einen signifikanten Vorteil bietet. Nalorphin und Naltrexon sind alternative Opioid-Antagonisten; jedes kann als Gegenmittel für Morphin verwendet werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegen Naloxon besteht, wenn andere gesundheitliche Gründe ihre Anwendung begünstigen oder wenn Naloxon nicht ohne weiteres verfügbar ist. Alle drei Gegenmittel wirken, indem sie das Morphin aus den Opioidrezeptoren im Gehirn des Patienten „schieben“, wodurch die Symptome einer Überdosierung rückgängig gemacht werden.
Bei Verdacht auf eine Überdosierung erhöht ein rascher Transport in die Notaufnahme zur Gabe eines Gegenmittels für Morphin die Überlebenschancen des Patienten und die vollständige Genesung von der Vergiftung erheblich. Typische Symptome, die auf eine schwere Überdosierung und die Notwendigkeit eines Gegenmittels hinweisen, sind Erbrechen, Schläfrigkeit und deutliche Pupillen. Krampfanfälle, Atembeschwerden und bläuliche Lippen und Fingernägel sind noch schwerwiegendere Symptome, die innerhalb weniger Minuten in eine Einrichtung transportiert werden müssen, am besten in einen Krankenwagen, um sicherzustellen, dass bei einem Atemstillstand unterstützende Atemtechnik zur Verfügung steht. Viele Ersthelfer haben ein Gegenmittel für das Medikament, meist Naloxon, mit zum Einsatzort. Aus diesem Grund sollten unterstützende Angehörige oder Freunde bereit sein, dem Rettungspersonal bei der Ankunft oder, wenn der Patient mit dem Auto gebracht wird, bei der Ankunft das Gewicht, das Alter und die ungefähre Morphinmenge des Patienten, die vermutlich eingenommen wurde, mitzuteilen in der Notaufnahme.
Nachdem eine Anfangsdosis des verschriebenen Gegenmittels für Morphin vor Ort, im Krankenwagen oder in der Notaufnahme verabreicht wurde, ist eine engmaschige Beobachtung für einige Stunden in einer stationären Umgebung das medizinische Standardprotokoll. Eine genaue Beobachtung ist wichtig, da mit Ausnahme von Naltrexon die Halbwertszeit vieler Opiat-Medikamente die des Gegenmittels für Morphin übertrifft und nachfolgende Dosen erforderlich sein können, um den Patienten vor einer zweiten Überdosierung zu bewahren. Naltrexon wird hauptsächlich Patienten vom Suchttyp als langwirksamer Opiat-Antagonist verabreicht, um Heißhungerattacken zu reduzieren und die Wahrscheinlichkeit eines Morphinkonsums in der Freizeit stark zu verringern. Der andere erwähnte Opioid-Antagonist, Nalorphin, ist ein älteres Medikament aus den 1950er Jahren und ist bei akuten Überdosierungssituationen aufgrund seiner begrenzten Bindungsaffinität an die anvisierten Opioidrezeptoren nicht so wirksam.