Ibuprofen und Koffein zusammen können laut einigen Untersuchungen ein wirksameres Schmerzmittel sein als Ibuprofen allein. Koffein kann eigene analgetische Eigenschaften haben und ist in den USA mit dem Schmerzmittel Paracetamol erhältlich. Ab 2011 wird eine Kombination aus Koffein und Ibuprofen-Schmerzmittel in den USA nicht mehr vermarktet.
Eine Umfrage zur Schmerzlinderung bei Spannungskopfschmerzen wurde bei Personen durchgeführt, die an mindestens drei Kopfschmerzen pro Monat litten. Die Teilnehmer der Studie erhielten entweder Ibuprofen und Koffein, Ibuprofen allein, Koffein allein oder ein Placebo, das keines der Medikamente enthielt. Mithilfe von Stoppuhren wurden die Teilnehmer dann gebeten anzugeben, ob und wann sie eine Schmerzlinderung verspürten und wann ihre Schmerzen deutlich nachließen.
Teilnehmer, die sowohl Ibuprofen als auch Koffein einnahmen, verspürten eine schnellere Schmerzlinderung. Darüber hinaus gaben 80 % der Studienteilnehmer, die eine Kombination dieser Substanzen einnahmen, an, dass sie insgesamt eine signifikante Verbesserung ihrer Kopfschmerzen verspürten, gegenüber 67 % bei denen, die Ibuprofen allein einnahmen. 61 % der Patienten, die Koffein einnahmen, verspürten eine deutliche Verbesserung ihrer Schmerzen im Vergleich zu 56 % der Patienten, die ein Placebo einnahmen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Studienteilnehmer, die sowohl Ibuprofen als auch Koffein zusammen oder Koffein allein einnahmen, häufiger negative Nebenwirkungen wie Schwindel, Ruhelosigkeit und Übelkeit aufwiesen.
Als eines der weltweit am häufigsten verwendeten Medikamente erweitert Koffein die Blutgefäße und steigert den Blutfluss, was möglicherweise für seinen möglichen Nutzen bei der Linderung von Kopfschmerzen verantwortlich ist. Es wurde auch als Stimmungsaufheller bezeichnet, was ein weiterer möglicher Grund für seine positiven Auswirkungen auf die Schmerzen sein könnte. Koffein erhöht auch die Herz- und Atemfrequenz, verringert die Müdigkeit und verbessert die Aufmerksamkeit. Kaffee, Tee, Schokolade und einige Erfrischungsgetränke enthalten erhebliche Mengen an Koffein.
Eine Kombination aus Koffein und Paracetamol oder Aspirin wird in den USA unter dem Markennamen Excedrin® vermarktet. Seit 2011 gibt es in den USA keine Medikamente, die Ibuprofen und Koffein kombinieren. Da die Mischung dieser Medikamente bei manchen Menschen negative Nebenwirkungen haben kann, wird denjenigen, die eine Schmerzlinderung suchen, nicht empfohlen, sich selbst zu behandeln, indem sie sie kombinieren. Mögliche Nebenwirkungen von zu viel Koffein sind Nervosität, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Schlaflosigkeit. Einige unbegründete Berichte im Internet weisen darauf hin, dass die Wirkung der Kombination von Ibuprofen mit großen Mengen Koffein der Wirkung von Kokain ähnlich ist.