Die Bedeutung der Blutgruppe für eine Bluttransfusion liegt im Risiko der Verklumpung des Spenderbluts im Blutkreislauf des Empfängers, einem Vorgang, der als Agglutination bezeichnet wird. Die Verklumpung der roten Blutkörperchen kann schwerwiegende toxische Reaktionen hervorrufen, die bei der Person, die die Transfusion erhält, oft zum Tode führen. Agglutination ist eine vom Immunsystem induzierte Reaktion, die in Gegenwart von Antikörpern auftritt, die sich gegen die roten Blutkörperchen des Spenders bilden. Um die Agglutination zu mildern, müssen die Blutgruppen des Spenders und des Empfängers kompatibel sein.
Blutgruppen werden durch das Vorhandensein verschiedener Proteinmoleküle bestimmt, insbesondere Antigene und Antikörper. Antikörper finden sich im Blutplasma, dem flüssigen Substrat für die roten Blutkörperchen, die sauerstoffführenden Bestandteile des Blutes. Antigene befinden sich auf der Oberfläche jedes roten Blutkörperchens. Jedes Individuum hat unterschiedliche Kombinationen dieser Antigene und Antikörper. Welche Kombination vorliegt, hängt weitgehend von der Vererbung ab. Aus diesem Grund finden viele Bluttransfusionen zwischen dem Spender und Geschwistern, Eltern oder anderen nahen Familienmitgliedern statt.
Die Blutgruppe für eine Bluttransfusion wird durch das ABO-Blutgruppensystem kategorisiert. Innerhalb dieses Systems wird Blut in vier Gruppen eingeteilt: A, B, AB und O. Personen mit der Blutgruppe A haben A-spezifische Antigene auf der Oberfläche ihrer roten Blutkörperchen und auch B-spezifische Antikörper in ihrem Blut Plasma. Das gleiche Muster gilt für Personen mit der Blutgruppe B; sie haben B-spezifische Antigene auf ihren roten Blutkörperchen und A-spezifische Antikörper in ihrem Plasma. Personen mit einer AB-Blutgruppe haben sowohl A- als auch B-Antigene auf ihren roten Blutkörperchen und keine Antikörper im Plasma, wohingegen Personen mit Blutgruppe O keinerlei Antigene, sondern sowohl A- als auch B-Antikörper in ihrem Plasma haben.
Die Blutgruppe für eine Bluttransfusion ist auch in Bezug auf ein anderes spezifisches Antigen, Rh, wichtig, das ebenfalls an der Oberfläche der roten Blutkörperchen haftet. Dieses Antigen wird als Faktor bezeichnet. Personen, die das Rh-Antigen haben, werden als Rh-positiv (Rh+) bezeichnet, und diejenigen, die dies nicht tun, werden als Rh-negativ (Rh-) bezeichnet. Die Rh-Blutgruppe für eine Bluttransfusion wird notiert, weil eine Person mit Rh-Blut nicht die entsprechenden Rh-Antikörper im Plasma hat. Wenn diese Person Blut von einem Rh+-Spender erhält, kann es wahrscheinlich zu einer toxischen Reaktion kommen.