L’hypermutation somatique (SHM) est un mécanisme par lequel le système immunitaire s’adapte afin de reconnaître des antigènes qu’il n’a pas rencontrés auparavant. Ce mécanisme est la méthode prédominante chez l’homme et permet aux cellules du système immunitaire de diversifier leurs récepteurs en favorisant la mutation dans les régions variables des gènes des immunoglobulines. Ces régions forment les sites de liaison anticorps-antigène et contribuent aux capacités de spécificité de chaque anticorps, permettant une reconnaissance particulière de l’antigène.
Lorsqu’un antigène étranger, tel qu’un microbe, entre en contact avec le système immunitaire, il est identifié comme inconnu par les cellules B. Les cellules B sont alors activées et stimulées pour proliférer. Au cours de cette prolifération, l’ADN de la région variable des immunoglobulines est transcrit et traduit à une vitesse très élevée, environ 105 à 106 fois plus rapidement que la mutation normale. Cette hypermutation somatique permet une réponse rapide indispensable à un système immunitaire efficace.
On pense que l’hypermutation somatique est obtenue par la désamination de la base de la cytosine dans l’ADN par la désaminase induite par activation (AID), la convertissant de la désoxycytidine en désoxyuracile et résultant en un nouvel ADN. Ce nouvel ADN contient un mésappariement uracile-guanine, car l’uracile se produit normalement dans l’ARN, où il est associé à l’adénine, et la guanine est normalement associée à la cytosine dans l’ADN. La correction de cette mutation se fait par l’élimination par une enzyme de réparation de l’ADN de haute fidélité, l’uracile-ADN glycosylase (UNG2) suivie de la synthèse de nouveaux brins d’ADN par l’ADN polymérase. Ce processus, cependant, est sujet aux erreurs et peut entraîner la substitution de bases nucléiques incorrectes au site d’origine de la désamination ou aux paires de bases adjacentes. Cela crée un « point chaud » vulnérable aux mutations par insertion et suppression.
Les résultats de l’hypermutation somatique sont ensuite transcrits et traduits, ce qui donne un grand nombre de cellules B qui portent des récepteurs et une spécificité variables, tels que codés par les régions hypermutées. Les cellules B avec des anticorps qui présentent la plus grande affinité pour l’antigène qui a initialement stimulé la prolifération se différencieront ensuite en cellules plasmatiques qui produiront l’anticorps correspondant à affinité spécifiée, ainsi qu’en cellules B mémoire. Ces différenciations et maturation d’affinité permettront par la suite au système immunitaire de produire une réponse plus importante et plus efficace si l’antigène est rencontré à l’avenir.
L’hypermutation somatique se produit dans les cellules immunitaires individuelles, elle n’est donc transmise qu’à l’intérieur de cette lignée cellulaire particulière. De plus, les mutations ne sont transmises à aucune descendance. Des problèmes peuvent cependant survenir, car l’hypermutation somatique implique également des cellules qui s’auto-sélectionnent contre les propres cellules de l’organisme. S’il y a un échec dans ce processus, une réponse auto-immune peut être provoquée.