Globalmente, o tipo sanguíneo comum mais raro em geral é AB negativo, seguido por B. negativo. Além do sistema de agrupamento comum, existem muitos outros tipos sanguíneos raros ou específicos apenas para grupos demográficos restritos. Existem também várias doenças com antígenos raros ou mutados, que são moléculas de sinalização superficial nas células sanguíneas, que dão aos indivíduos tipos sanguíneos incrivelmente únicos.
O sistema de categorização mais utilizado para o sangue é o sistema de agrupamento ABO, que classifica o sangue de acordo com a presença dos antígenos de superfície A e B. Os indivíduos têm dois alelos ou unidades de sequência genética, cada um dos quais geralmente codifica o antígeno A, o B antígeno, ou nenhum, que é referido como O. Aqueles que possuem uma cópia de A ou B e uma cópia de O ainda têm um tipo sanguíneo de A ou B, enquanto apenas aqueles que possuem duas cópias de O são ter um tipo sanguíneo de O. Apesar disso, o tipo sanguíneo O é o mais comum, enquanto AB é o tipo sanguíneo mais raro.
Além disso, o sistema de agrupamento Rhesus (Rh) classifica o sangue com base no fato de as células sanguíneas possuírem ou não o fator Rh, outro antígeno comumente encontrado na superfície das células. Nos Estados Unidos, por exemplo, apenas cerca de 18% dos americanos brancos, 7,3% dos afro-americanos e hispânicos e 2% dos asiáticos americanos são Rh negativos. O percentual restante da população dos Estados Unidos é Rh positivo e contém o antígeno. Quando combinados com o sistema ABO, AB negativo e B negativo são os tipos sanguíneos gerais mais raros.
Além desses sistemas simples de agrupamento, que se aplicam a uma grande porcentagem da população, existem mais de 600 outros antígenos de superfície especializados. Indivíduos em certos grupos étnicos conterão mais semelhanças com relação a esses antígenos, e alguns grupos específicos experimentam um tipo sanguíneo mais raro. É por isso que doações e transfusões de sangue de pacientes com origens étnicas semelhantes podem reduzir a probabilidade de complicações ou rejeições.
Também existem várias doenças que podem resultar em algumas das expressões mais raras do tipo sanguíneo, incluindo a Síndrome de McLeod, um distúrbio genético ou a ausência do antígeno Duffy, que ocorre com mais frequência em populações que apresentam taxas mais altas de malária. Também é possível que o tipo sanguíneo de um indivíduo mude ao longo de sua vida. Transfusões e transplantes de sangue, especialmente transplantes de medula óssea, podem mudar gradualmente o tipo de sangue de um indivíduo para o tipo de sangue do doador. Os transplantes de medula óssea contêm precursores que eventualmente formarão novas células sanguíneas, aumentando a concentração do tipo sanguíneo do doador ao longo do tempo.