A relação entre a sertralina e a dopamina reside na ação única que o inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) tem na via da dopamina. A sertralina possui a capacidade de bloquear parcialmente as bombas de recaptação de dopamina. Quando as bombas de dopamina são bloqueadas, mais dopamina é deixada para circular na fenda sináptica, levando a um aumento da neurotransmissão e ação. Essas duas substâncias são frequentemente consideradas juntas na psiquiatria porque a sertralina é o único ISRS conhecido que tem um impacto significativo na via da dopamina. Acredita-se que essa capacidade adicional de interagir com a dopamina seja responsável pela eficácia da droga e seu efeito único sobre a depressão e outras doenças mentais.
As vias da sertralina e da dopamina se cruzam em várias áreas diferentes do cérebro, o que inicia os efeitos motivacionais e energéticos comuns da droga no paciente. Embora os receptores de serotonina, o neurotransmissor alvo da maioria dos medicamentos antidepressivos, sejam encontrados em abundância por todo o cérebro, a maioria dos receptores de dopamina está localizada em áreas específicas próximas ao tronco cerebral. Uma área onde os receptores são encontrados é a via mesolímbica, que é conhecida por ser significativamente importante para a experiência de prazer, alegria e recompensa e também para a motivação adequada para completar as atividades da vida diária. Acredita-se que a ação da dopamina induzida pela sertralina nesta área contribua para seu efeito positivo na depressão, ansiedade e muitos distúrbios relacionados. A especificidade das áreas ativas da dopamina do cérebro levou a que a sertralina e a afinidade da dopamina fossem estudadas por aqueles que elaboravam a nova classe de medicamentos antidepressivos.
Os caminhos da sertralina e da dopamina também se cruzam em uma área chamada via nigroestriatal. Aqui, o aumento da dopamina na fenda sináptica pode ajudar um paciente a planejar com mais eficiência, diminuindo a ansiedade, e o aumento da atividade da dopamina aumenta a cognição, o que pode levar o paciente a experimentar um maior senso de realização e interesse nas atividades da vida. A interação entre essas duas substâncias também é observada no tálamo, área importante para a transferência de informações por todo o corpo. À luz dessa pesquisa, ficou mais fácil para os médicos entenderem o papel que a desregulação da dopamina desempenha em doenças mentais como esquizofrenia e transtorno de déficit de atenção, doenças nas quais a transferência de informações suave é inibida.
A anedonia, sintoma grave de depressão que se caracteriza por uma incapacidade absoluta de sentir prazer, pode ser atenuada, em alguns casos, com medicamentos que aumentam a disponibilidade de dopamina. A ligação bem pesquisada entre a sertralina e a dopamina levou ao sucesso no uso do SSRI para usos off-label, como para o tratamento de transtorno de ansiedade generalizada (TAG). A ligação entre a sertralina e a dopamina levou muitos médicos da área a reconhecer a probabilidade de que a serotonina não seja a única responsável por doenças como o transtorno depressivo maior e o transtorno bipolar.