La sintesi dell’estere acetoacetico è una reazione di sintesi comune nella chimica organica e viene utilizzata per produrre un acetone alfa sostituito. Innanzitutto, un estere acetoacetico come l’acetoacetato di etile viene sciolto in alcol, spesso etanolo, quindi deprotonato e alchilato da un elettrofilo come l’alogenuro alchilico. L’estere alchilato intermedio viene quindi idrolizzato con idrossido di sodio seguito da una soluzione acquosa acida. Il workup porta alla decarbossilazione per produrre l’acetone alfa-sostituito desiderato. Un’ampia varietà di elettrofili può essere utilizzata nella fase di alchilazione, rendendo la sintesi dell’estere acetoacetico una reazione versatile per la sintesi di molecole complesse.
Sebbene in linea di principio sia possibile utilizzare una varietà di gruppi alcossilici, l’estere acetoacetico è spesso semplicemente acetoacetato di etile perché l’etanolo è un solvente economico e comunemente disponibile. Industrialmente, l’acetoacetato di etile viene preparato trattando il dichetene con etanolo. In laboratorio, tuttavia, è possibile preparare anche acetoacetato di etile attraverso la condensazione di Claisen di acetato di etile. Due equivalenti di acetato di etile, un solvente economico e comune, vengono combinati in presenza di etossido di sodio per formare un equivalente dell’acetoacetato di etile desiderato e un altro equivalente di etanolo. La base e il solvente devono condividere lo stesso gruppo etossi dell’estere per evitare reazioni collaterali di transterificazione.
La sintesi dell’estere acetoacetico si basa sulla chimica speciale dei composti carbonilici. In particolare, i carboni alfa sui carbonilici sono particolarmente acidi; di conseguenza, i composti carbonilici come esteri e chetoni possono facilmente formare enolati con carica negativa. Ciò si traduce nella stabilizzazione della risonanza degli elettroni sull’enolato. L’acetoacetato di etile ha due gruppi carbonilici adiacenti al suo carbonio alfa, quindi è particolarmente acido. Anche basi relativamente deboli come l’etossido di sodio deprotonano completamente e irreversibilmente l’acetoacetato di etile.
Dopo che l’enolato è stato formato, diventa un potente nucleofilo che è in grado di essere alchilato da un elettrofilo adatto. L’elettrofilo più comune scelto per la sintesi dell’estere acetoacetico è un semplice alogenuro alchilico e la reazione risultante procede per sostituzione nucleofila bimolecolare. Il chimico deve aver cura di utilizzare un alogenuro alchilico primario o allilico per accelerare la reazione di sostituzione ed evitare reazioni collaterali concorrenti.
Tuttavia, possono essere utilizzati elettrofili più insoliti. Ad esempio, un composto carbonilico alfa, beta insaturo – un accettore di Michael – può essere utilizzato nella sintesi come parte di una reazione di Michael. Indipendentemente dall’elettrofilo, avviene la stessa reazione: un gruppo alchilico viene aggiunto all’acetoacetato di etile quando si forma un nuovo legame carbonio-carbonio.
Se lo si desidera, possono verificarsi alchilazioni multiple. La reazione dell’enolato può essere ripetuta semplicemente aggiungendo un altro equivalente di base seguito da un altro equivalente di elettrofilo per formare il prodotto dialchilato. La sintesi dell’estere acetoacetico, quindi, è utile per la sintesi di acetoni mono- e di-sostituiti. La reazione non può, tuttavia, essere eseguita una terza volta perché ci sono solo due protoni attaccati al carbonio alfa nell’acetoacetato di etile. Di conseguenza, possono essere eseguite al massimo due deprotonazioni, e quindi due alchilazioni.
Gli ultimi due passaggi convertono l’estere sostituito nel prodotto finale. L’estere acetoacetato sostituito viene trattato con idrossido di sodio per idrolizzare l’estere, dando il sale carbossilato. Viene quindi aggiunto acido acquoso, che favorisce la decarbossilazione dell’acido carbossilico. L’anidride carbonica fuoriesce dalla soluzione, lasciando il prodotto chetone sostituito.
La sintesi dell’estere acetoacetico è una reazione versatile per la sintesi di chetoni alfa-sostituiti. Viene spesso utilizzato nell’analisi retrosintetica dei composti desiderati. Ogni volta che un composto desiderato è un chetone alfa-sostituito, può spesso essere sintetizzato utilizzando la sintesi di estere acetoacetico. I chimici ne hanno riconosciuto l’utilità e costituisce la base per la produzione di sostanze diverse come profumi, medicinali e coloranti alimentari.