Los mamíferos representan la última etapa evolutiva de uno de los dos grupos principales de amniotes (tetrápodos no anfibios), los sinápsidos. Los sinápsidos no mamíferos, a menudo llamados terápsidos (aunque los mamíferos también son técnicamente terápsidos) se ramificaron del otro grupo principal, los saurópsidos (reptiles), en el período Carbonífero. El primer sinápsido conocido fue Archaeothyris, una pequeña criatura parecida a un lagarto que vivió hace 320 millones de años. Al igual que los reptiles, los sinápsidos evolucionaron a partir de los anfibios carboníferos.
Los sinápsidos se convertirían en pelicosaurios, que serían los vertebrados terrestres dominantes durante unos 40 millones de años, hasta mediados del período Pérmico, hace unos 275 millones de años. Los plicosaurios son famosos por ser los primeros amniotas terrestres grandes (1 metro hasta 3 metros o más). Tenían grandes velas de cola, hechas de púas vertebrales extendidas, que se cree que se usaron para regular la temperatura corporal y para exhibiciones de apareamiento. Los pelicosaurios, a pesar de ser sinápsidos, se parecían superficialmente a los reptiles. Este grupo fue el animal terrestre más abundante del Pérmico temprano.
La mayoría de los pelicosaurios se extinguieron o evolucionaron en otros grupos al final del Pérmico. Un grupo, los esfenacodóntidos, evolucionó hasta convertirse en el siguiente grupo principal de sinápsidos, los terápsidos. Los terápsidos, una vez llamados «reptiles parecidos a los mamíferos», parecen proto-mamíferos a simple vista. Este grupo evolucionó a principios del Pérmico y se mantuvo durante unos 150 millones de años, hasta el Cretácico temprano. Esto se superpone alrededor de 100 millones de años con la Era de los Dinosaurios. Antes de que surgieran los dinosaurios, durante el Pérmico tardío, los terápsidos eran los vertebrados terrestres más numerosos y exitosos. Desafortunadamente para el grupo, fueron aniquilados casi por completo durante la extinción del Pérmico-Triásico, hace 251 millones de años.
En un proceso gradual que tomó 70 millones de años, desde el Pérmico medio hasta el Jurásico medio, un grupo de terápsidos, los cinodontos, evolucionó hasta convertirse en verdaderos mamíferos. La información sobre los primeros mamíferos de la era mesozoica es escasa, ya que la mayoría de estas criaturas eran más pequeñas que las ratas y vivían en contextos donde la fosilización era difícil. Se sabe que los verdaderos mamíferos surgieron hace 125 millones de años, aproximadamente 40 millones de años después de los “mammaliaformes”, terápsidos parecidos a los mamíferos. Uno de los primeros mamíferos fue Hadrocodium, aunque existe un debate sobre si esta especie era un verdadero mamífero. Los primeros monotremas, placentarios y marsupiales, los tres tipos principales de mamíferos, aparecieron todos alrededor de esta misma época.
Después de que los dinosaurios se extinguieron al final del período Cretácico (hace 65 millones de años), los mamíferos se diversificaron rápidamente y se hicieron cargo de los nichos de los animales grandes y medianos que dejaron vacíos las especies extintas. Hoy en día, los mamíferos son los vertebrados terrestres dominantes y los reptiles se escabullen bajo los pies. Por supuesto, lo contrario fue el caso a lo largo de la era Mesozoica.