Durante aproximadamente 20 millones de años, hace entre 23 y 3 millones de años, América del Sur fue un continente insular, con su propia fauna única. El punto de partida para esta diversificación fue heredado del supercontinente Gondwana, que consistía en América del Sur unida a la Antártida (que estaba cubierta de bosques en ese momento) y Australia durante unos 150 millones de años. Esta fauna única de Gondwan incluyó numerosos marsupiales (ahora divididos entre Australia y América del Sur), incluidos marsupiales carnívoros, ratites (representados hoy por el rhea, el emú y el avestruz), una fauna aviar diversa y plantas únicas, incluidas muchas cícadas (consideradas vivas fósiles) y la familia Proteaceae, con hermosas flores de color rosa y blanco. Muchos de estos no son animales o plantas extintos, pero un gran número de sus parientes se han extinguido en los últimos millones de años.
Debido a que lo que consideramos «mamíferos típicos» evolucionó en América del Norte y Eurasia, América del Sur no los poseía hasta que se unió con América del Norte hace solo 3 millones de años, un evento conocido como el Gran Intercambio de América. Antes de eso, los mamíferos endémicos de América del Sur consistían en marsupiales, xenartanos (armadillos, osos hormigueros y perezosos), muchos ungulados diversos (orden extinto Notoungulata – «ungulados del sur»), litopterns (mamíferos extraños de nariz larga que desempeñaban ese papel de mediados de – navegadores de nivel, como camélidos y caballos en otros continentes), astrapotheres (a veces llamado «un cruce entre un pequeño elefante y un gran tapir»), y pyrotheres (ungulados grandes, de tipo mastadon / tapir). La mayoría de estos son animales extintos. Todo el clado de ungulados endémicos de América del Sur, el Meridungulata, está formado por animales extintos.
A diferencia de Afro-Eurasia, que estaba dominada por mamíferos placentarios, y Australia, que estaba dominada por marsupiales, América del Sur era un campo de batalla evolutivo único donde los placentarios, marsupiales y algunos otros extraños («Aves del terror») competían entre sí por la supremacía. . Al final, los marsupiales y los pájaros del terror perdieron, abrumados por los placentarios afro-eurasiáticos que invadieron durante el Gran Intercambio estadounidense. Muchos de los marsupiales que no se han unido a las filas de animales extintos son pequeños y viven en lo alto de la cordillera de los Andes, la cordillera más larga de la Tierra. Algunos de los animales extintos que vivieron en América del Sur clasificados como marsupiales incluyen Thylacosmilus, un depredador marsupial de dientes de sable, y los borhyaenidos, depredadores marsupiales en forma de nutria / glotón. Las oposiciones eran omnipresentes y más numerosas que hoy.