La síntesis de ésteres acetoacéticos es una reacción de síntesis común en la química orgánica y se utiliza para producir una acetona sustituida en alfa. Primero, un éster acetoacético como el acetoacetato de etilo se disuelve en alcohol, a menudo etanol, luego se desprotona y alquila con un electrófilo como el haluro de alquilo. El éster alquilado intermedio se hidroliza luego con hidróxido de sodio seguido de una solución acuosa ácida. El tratamiento da como resultado la descarboxilación para producir la acetona sustituida en alfa deseada. Se puede usar una amplia variedad de electrófilos en la etapa de alquilación, lo que hace que la síntesis de éster acetoacético sea una reacción versátil para sintetizar moléculas complejas.
Aunque en principio se puede usar una variedad de grupos alcoxi, el éster acetoacético es a menudo simplemente acetoacetato de etilo porque el etanol es un solvente barato y comúnmente disponible. Industrialmente, el acetoacetato de etilo se prepara tratando diceteno con etanol. En el laboratorio, sin embargo, el acetoacetato de etilo también se puede preparar mediante la condensación Claisen de acetato de etilo. Se combinan dos equivalentes de acetato de etilo, un disolvente común y barato, en presencia de etóxido de sodio para formar un equivalente del acetoacetato de etilo deseado y otro equivalente de etanol. La base y el disolvente deben compartir el mismo grupo etoxi que el éster para evitar reacciones secundarias de transterificación.
La síntesis de éster acetoacético se basa en la química especial de los compuestos carbonílicos. En particular, los carbonos alfa en carbonil carbonos son especialmente ácidos; como resultado, los compuestos carbonílicos como los ésteres y las cetonas pueden formar fácilmente enolatos cargados negativamente. Esto da como resultado la estabilización por resonancia de los electrones en el enolato. El acetoacetato de etilo tiene dos grupos carbonilo adyacentes a su carbono alfa, por lo que es especialmente ácido. Incluso las bases relativamente débiles como el etóxido de sodio desprotonan completa e irreversiblemente el acetoacetato de etilo.
Una vez que se ha formado el enolato, se convierte en un nucleófilo poderoso que es capaz de ser alquilado por un electrófilo adecuado. El electrófilo más común elegido para la síntesis de éster acetoacético es un haluro de alquilo simple, y la reacción resultante procede por sustitución nucleófila bimolecular. El químico debe tener cuidado de utilizar un haluro de alquilo primario o alílico para acelerar la reacción de sustitución y evitar reacciones secundarias competitivas.
Sin embargo, se pueden usar electrófilos más inusuales. Por ejemplo, un compuesto carbonilo alfa, beta insaturado, un aceptor de Michael, se puede utilizar en la síntesis como parte de una reacción de Michael. Independientemente del electrófilo, ocurre la misma reacción: se agrega un grupo alquilo al acetoacetato de etilo a medida que se forma un nuevo enlace carbono-carbono.
Pueden producirse múltiples alquilaciones si se desea. La reacción del enolato se puede repetir simplemente agregando otro equivalente de base seguido de otro equivalente de electrófilo para formar el producto dialquilado. La síntesis de éster acetoacético, entonces, es útil para la síntesis de acetonas mono y disustituidas. Sin embargo, la reacción no puede llevarse a cabo una tercera vez porque solo hay dos protones unidos al carbono alfa en el acetoacetato de etilo. Como resultado, como máximo se pueden realizar dos desprotonaciones y, por lo tanto, dos alquilaciones.
Los dos últimos pasos convierten el éster sustituido en el producto final. El éster de acetoacetato sustituido se trata con hidróxido de sodio para hidrolizar el éster, dando la sal carboxilato. Luego se agrega ácido acuoso, que promueve la descarboxilación del ácido carboxílico. El dióxido de carbono burbujea fuera de la solución, dejando el producto cetónico sustituido.
La síntesis de ésteres acetoacéticos es una reacción versátil para la síntesis de cetonas sustituidas en alfa. Se utiliza a menudo en el análisis retrosintético de compuestos deseados. Siempre que un compuesto deseado sea una cetona alfa-sustituida, a menudo se puede sintetizar usando síntesis de éster acetoacético. Los químicos han reconocido su utilidad y constituye la base para la fabricación de sustancias tan diversas como perfumes, medicinas y colorantes alimentarios.