Die Baumwollproduktion erfordert Land und Arbeitskräfte, und Sklaverei war eine billige Form der Arbeit. Viele Landbesitzer in den Vereinigten Staaten kauften ab dem 1600. Jahrhundert Menschen, die aus Gebieten der Welt wie Afrika als Sklaven verwendet wurden, um auf den Baumwollfeldern zu arbeiten, um die Betriebskosten auf ein Minimum zu reduzieren. Das zusätzliche Geld, das durch die Haltung von Sklaven anstelle von bezahlter Arbeit gespart wurde, bedeutete, dass die Landbesitzer noch mehr Geld in das Geschäft investieren und möglicherweise mehr Baumwolle und mehr Gewinne für andere Unternehmen erzielen konnten.
In den USA wurde die Sklaverei nach dem Bürgerkrieg verboten. Dies ist im Vergleich zu britischen Kolonien beispielsweise in der Karibik oder in Kanada relativ spät im Jahrhundert. Baumwolle und Sklaverei bestanden in den konföderierten Staaten im Süden der Vereinigten Staaten länger als in den nördlichen Teilen des Kontinents, und dies war einer der Hauptunterschiede zwischen den beiden Seiten im Bürgerkrieg.
Auf Plantagen, die in den Südstaaten Handelsgebiete waren, wurde typischerweise afrikanische Sklavenarbeit eingesetzt. Die Menschen in der Sklaverei waren entweder Afrikaner, die aus ihren Häusern entführt und per Schiff nach Amerika gebracht worden waren, oder Menschen, die von den Afrikanern der ersten Generation abstammten. Das Hauptaugenmerk auf Menschen mit afrikanischem Blut lag auf einer Abkehr von den ursprünglichen Arbeitsformen, die den frühen Siedlern des Landes zur Verfügung standen.
Ursprünglich versuchten Europäer und ihre Nachkommen in Amerika, die Ureinwohner Amerikas zu billigen Arbeitskräften zu machen, aber diese Leute waren mit der Gegend allgemein vertraut und konnten so leichter als andere der Zwangsarbeit entkommen. Die nächste Wahl waren arme Europäer, die als Dienstboten nach Amerika kamen, was bedeutete, dass sie für eine festgelegte Zeitdauer für Unterkunft und Verpflegung, aber kein Geld arbeiteten. Plantagenbesitzer mussten jedoch alle paar Jahre neue vertraglich gebundene Diener kaufen, und als afrikanische Sklaven Ende des 1600.
Sklaven waren damals eine Arbeitswahl, die für Plantagenbesitzer wirtschaftlich sinnvoll, wenn nicht sogar ethisch sinnvoll war. Im Vergleich zu dem gescheiterten Experiment mit indianischen Arbeitskräften kannten neu angekommene afrikanische Sklaven das Land nicht und konnten die Sprache nicht. Der Unterschied in der Hautfarbe machte es einem Sklaven auch schwerer, aus einer Plantage zu fliehen, die Baumwolle und Sklaverei kombinierte, im Vergleich zu weißen vertraglichen Dienern.
Eine weitere potenziell gewinnbringende Komponente von Baumwolle und Sklaverei war, dass die Kinder einer Frau in Sklaverei normalerweise in legale Sklaverei geboren wurden. Dies gab den Baumwollplantagenbesitzern eine regelmäßige Versorgung mit praktisch kostenlosen Arbeitskräften. Obwohl Baumwolle ein wichtiger Teil der Wirtschaft der Südstaaten war, machten Sklavenarbeit auch Cash Crops wie Tabak und Zucker rentabler als mit anderen Arbeitsformen.