Spike Lee führte 1986 bei seinem ersten abendfüllenden Film She’s Gotta Have It Regie, doch trotz einer bewegten Karriere erhielt er erst 2018 seine erste Oscar-Nominierung als Regisseur. Seine erste Oscar-Nominierung erhielt er für seinen vielbeachteten Film Do the Right Thing aus dem Jahr 1989, aber das war für das beste Originaldrehbuch; Umstritten war, dass er nicht in den Kategorien Beste Regie oder Bester Film nominiert wurde. Lee wurde 1997 in der Kategorie „Bester Dokumentarfilm“ für „4 Little Girls“ nominiert. Danach war es ein kompletter Oscar-Shutout bis 2016, als Lee eine Ehrenauszeichnung erhielt. 2018 führte Spike Lee schließlich Regie bei BlacKkKlansman, was ihm seine ersten Nominierungen für die beste Regie und den besten Film einbrachte, obwohl ihm beide Preise letztendlich entgangen waren. Es war auch Lees erster Oscar-Gewinn für das beste adaptierte Drehbuch. Er teilte sich die Ehre mit den Schriftstellerkollegen Charlie Wachtel, David Rabinowitz und Kevin Willmott.
Spike Lee, Hollywood-Bilderstürmer:
Bei den 91. Academy Awards im Februar 2019 verlor Lee in der Kategorie Beste Regie gegen Alfonso Cuarón für Roma. Das beste Bild ging an Green Book.
Einige von Spike Lees anderen von der Kritik gefeierten Filmen sind Malcolm X, 25th Hour und He Got Game.
Lee nannte seine Produktionsfirma 40 Acres and a Mule Filmworks nach einem nicht realisierten Versprechen, das vielen befreiten Sklaven nach dem US-Bürgerkrieg gemacht wurde.