El sistema linfático y el sistema inmune son dos sistemas corporales distintos, pero están entrelazados de varias maneras. El sistema inmune existe en todo el cuerpo, pero la mayoría de sus componentes activos se mueven a lo largo de la vía física del sistema linfático. Sin vasos linfáticos, las diversas funciones del sistema inmunitario se volverían casi inútiles. Gran parte de las defensas del cuerpo dependen de los glóbulos blancos y la liberación de oxígeno adicional filtrada del sistema linfático. Estas células se transportan al área necesaria para combatir las partículas que el sistema inmunitario considera extrañas y posiblemente peligrosas.
La conexión entre el sistema linfático y el sistema inmune se puede ver primero en uno de los órganos secundarios del sistema linfático, el ganglio linfático. Cualquier proteína, como las codificadas en un virus de la gripe o presente en los mariscos, puede ser vista por el cuerpo como un antígeno. Las alergias a los animales generalmente se pueden rastrear hasta la presencia de una proteína no deseada, como es el caso de una reacción alérgica a los gatos porque la caspa felina contiene altas cantidades de proteína específica. Los ganglios linfáticos obtienen el antígeno a través del sistema circulatorio a través de las vías linfáticas y luego «introducen» el antígeno en las células ingenuas del sistema inmunitario, como las células T CD4, para comenzar el proceso de formar una respuesta inmune inteligente a la sustancia. Los ganglios linfáticos también tienen una alta concentración de macrófagos del sistema inmunitario, o células que digieren materia no deseada, lo que ayuda a purificar la sangre y la linfa.
Los linfocitos, que se sabe que son importantes tanto en el sistema linfático como en el sistema inmunitario, son un tipo de glóbulo blanco genérico que el cuerpo puede diferenciar para tareas inmunomediadas específicas. Los linfocitos crecen en la médula ósea, especialmente en los huesos largos del cuerpo, como el fémur. Algunos de los linfocitos migran a la glándula del timo y se separan en células T que identifican, atacan o destruyen directamente a los patógenos de varias otras formas, dependiendo del tipo exacto de células T en que se convierte el linfocito. Los linfocitos también se pueden dividir en células B mientras aún están en la médula ósea. Tras la maduración, las células B contribuyen al sistema linfático y al sistema inmunitario al producir y acelerar los anticuerpos para combatir las partículas infecciosas ya reconocidas en todo el cuerpo.
Las alergias a cosas como el polvo, el moho y el polen también están mediadas por el sistema linfático y el sistema inmunitario. Después de la exposición a la sustancia irritante, las personas alérgicas producen anticuerpos, células T y células B que son sensibles a ella. Los anticuerpos se unen a los mastocitos, otro tipo de glóbulo blanco, que produce histamina, el culpable de la mayoría de los síntomas alérgicos aparentes.