La tolerancia a los opioides es un proceso de neuroadaptación que da como resultado que los medicamentos opioides se vuelvan menos efectivos como analgésicos en una dosis fija. El fenómeno de la desensibilización ocurre en momentos variados para diferentes pacientes y también es más pronunciado, afectando aspectos como el estado de ánimo y la concentración, en pacientes que son susceptibles o tienen una enfermedad mental comórbida con su dolor. Los grados de tolerancia a los opioides se observan comúnmente en pacientes que han estado tomando medicamentos opioides durante más de unas pocas semanas. La peor desensibilización y tolerancia se observa en pacientes que han estado tomando altas dosis de opioides durante un período prolongado de tiempo, con frecuencia varios años. En estos casos, la neuroadaptación, principalmente la regulación a la baja de los receptores opioides, suele ser la más grave y, a menudo, requiere un período prolongado de disminución gradual de la medicación para evitar los dolorosos síntomas de abstinencia de opioides.
Los pacientes pueden mostrar una insensibilidad inesperada a un medicamento opioide en su dosis inicial, lo que se denomina tolerancia a los opioides innata. La tolerancia innata generalmente está ligada genéticamente y el uso de un medicamento diferente que funciona de una manera ligeramente diferente generalmente resulta exitoso para el manejo del dolor. La tolerancia farmacodinámica, que se observa cuando hay neuroadaptación, es responsable de la mayoría de los casos de tolerancia a los opioides y las complicaciones asociadas de dolor irruptivo, aumento en la experiencia de efectos secundarios y la necesidad de aumentar la dosis de opiáceos a un umbral inseguro. La neuroadaptación en la tolerancia farmacodinámica se observa cuando los péptidos, los receptores de opioides y los mecanismos de señalización cambian en respuesta a la exposición crónica a la medicación opioide. La adaptación más común es la regulación a la baja de los sitios receptores específicos de opioides, lo que provoca una menor densidad de sitios activos disponibles para unir y metabolizar los medicamentos opioides.
La dependencia de opioides, o la incapacidad de disminuir la dosis sin síntomas dolorosos, está estrechamente relacionada con la tolerancia a los opioides. Cuando se suspende repentinamente un opiáceo, son comunes los síntomas agudos de abstinencia como disforia severa y vómitos. Se ha demostrado que el grado en que un paciente experimenta síntomas de abstinencia se correlaciona con la cantidad y el tipo de medicación opioide que ingiere. Por ejemplo, la metadona, un fármaco opiáceo que se utiliza para mitigar los síntomas de abstinencia, es más eficaz que otros medicamentos en esta capacidad porque tiene una vida media significativamente larga. Los medicamentos con una vida media más corta, como la hidrocodona, por ejemplo, pueden conducir más rápidamente a la dependencia de opioides y los síntomas de abstinencia por interrupción se desarrollan en menos tiempo.
El mecanismo de tolerancia a los opioides no se comprende completamente, lo que se debe, en parte, a los muchos subtipos de receptores de opioides. Los receptores más comúnmente afectados incluyen mu, delta y kappa, que pueden clasificarse además en múltiples subtipos, lo que se suma a la complejidad inherente que rodea a los problemas de tolerancia y dependencia de opioides. Cada medicamento opioide actúa adhiriéndose a una combinación única de receptores, lo que lleva a algunos médicos a tratar los problemas de tolerancia cambiando los medicamentos con frecuencia.