A pesar de su larga historia de uso en medicina, la penicilina, a partir de 2011, aún conserva la capacidad de matar la bacteria que causa la sífilis. Muchas otras especies que originalmente fueron eliminadas por el medicamento desarrollaron resistencia a los antibióticos hasta el punto en que la penicilina ya no se puede usar para matarlas. Esta falta de resistencia a los antibióticos por el virus de la sífilis significa que la penicilina para la sífilis puede curar técnicamente la enfermedad, aunque problemas como la alergia pueden significar que otro antibiótico puede ser más adecuado.
El tratamiento principal para la sífilis a nivel mundial, a partir de 2011, es la penicilina, aunque algunas regiones también usan otros antibióticos como azitromicina, eritromicina o tetraciclina. Casi todos los casos de sífilis se pueden curar con la administración de penicilina, aunque es mejor administrar el tratamiento en las primeras etapas de la infección. La sífilis tiene tres etapas principales; la etapa primaria, la etapa secundaria y la etapa tardía. Cuando se permite que una infección progrese a una etapa tardía, se pueden causar daños irreversibles a los órganos del cuerpo, que no se pueden reparar mediante la administración de penicilina para la sífilis.
Los antibióticos difieren en su potencial de efectos secundarios, que pueden variar según el paciente. Las mujeres embarazadas, por ejemplo, y sus bebés son especialmente sensibles a ciertos efectos secundarios de los medicamentos. La penicilina para la sífilis, sin embargo, tiene beneficios comprobados para el tratamiento de mujeres embarazadas infectadas. Algunos otros antibióticos que pueden matar la bacteria de la sífilis no pueden atravesar la barrera placentaria adecuadamente para ayudar a tratar al feto.
Se han observado algunos casos de fracaso de la penicilina para el tratamiento de la sífilis en la evidencia médica que rodea al uso de la droga. Sin embargo, para las personas involucradas, el fracaso del curso normal de penicilina para eliminar la infección no se debió a la fuerte resistencia de la bacteria al fármaco. En cambio, una dosis más alta del medicamento logró eliminar los agentes infecciosos, sin que el médico tuviera que administrar otros antibióticos como reemplazo. Sin embargo, las especies bacterianas tienden a tener la capacidad de volverse resistentes a los antibióticos con el tiempo, y con el aumento de los casos de sífilis asociados con un aumento en la población mundial, todavía existe la posibilidad de que surja una cepa resistente.
Las razones adicionales para el reemplazo de la penicilina para el tratamiento de la sífilis son la facilidad de administración y la posibilidad de una reacción alérgica. Normalmente, la penicilina debe inyectarse en el cuerpo, mientras que algunos antibióticos más nuevos que pueden curar la infección se pueden administrar en forma de tabletas. Las regiones del mundo con sistemas de salud deficientes podrían encontrar medicamentos orales menos costosos y menos riesgosos desde el punto de vista de la infección que las inyecciones de penicilina. Por otro lado, los medicamentos más antiguos como la penicilina tienden a ser menos costosos que los medicamentos más nuevos. En algunas personas pueden producirse reacciones alérgicas a la penicilina, pero se pueden utilizar técnicas de desensibilización para que el paciente no produzca reacciones alérgicas al fármaco.