Un peptidomimétique est un composé conçu pour imiter un peptide biologiquement actif, mais qui présente des différences structurelles qui offrent de plus grands avantages pour sa fonction en tant que médicament. Par exemple, un peptidomimétique conçu pour imiter une hormone aurait une plus grande stabilité et serait plus disponible pour son récepteur cible pour transmettre des signaux. Un peptide est une grosse molécule constituée d’acides aminés liés par des liaisons peptidiques. Les peptidomimétiques peuvent contenir des acides aminés non naturels ou d’autres composés inhabituels pour stabiliser leur structure ou modifier leur activité biologique.
La raison de l’intérêt pour les peptides est que beaucoup ont une activité biologique significative. Cela signifie qu’ils peuvent agir comme des hormones et des molécules de signalisation pour le système nerveux central et le système immunitaire. Les peptides peuvent affecter un large éventail d’activités cellulaires, parmi lesquelles la digestion, la reproduction et la sensibilité à la douleur. De nombreuses activités peptidiques présentent un intérêt en tant que cibles pour les médicaments, mais il peut être difficile pour eux de traverser la membrane pour entrer dans une cellule. De plus, les peptides qui entrent dans une cellule sont fréquemment instables.
Les peptidomimétiques ont d’abord été conçus pour limiter la mobilité conformationnelle du peptide – en d’autres termes, le degré auquel il peut se plier. Le fait d’avoir des peptides fixés en place augmente la probabilité qu’ils réagissent avec leur cible souhaitée et limite les effets secondaires indésirables. Un autre objectif est d’augmenter leur stabilité. L’incorporation de composés non naturels dans leur squelette rend beaucoup moins probable que ces nouveaux composés soient dégradés par les enzymes qui décomposent les peptides et les peptidomimétiques.
Les peptides sont constitués de chaînes d’acides aminés reliées par une liaison peptidique entre l’extrémité carboxy d’un acide aminé et l’extrémité aminée du suivant. Il existe de nombreuses façons de modifier les peptidomimétiques. Un peptidomimétique peut avoir la liaison peptidique entièrement déplacée, la remplaçant par des acides aminés bêta, qui contiennent deux atomes de carbone supplémentaires entre les extrémités amino et carboxy de deux acides aminés adjacents. Cela peut donner lieu à un large éventail de configurations biologiquement actives et résistantes à la panne.
Les chimistes organiques ont identifié de nombreuses autres façons de remplacer la liaison peptidique. De plus, les chaînes latérales sont souvent altérées, parfois par l’ajout de peptides cycliques. Ce sont des peptides dans lesquels l’extrémité amino et l’extrémité carboxy d’une même molécule sont liées. Tous ces changements sont généralement conçus pour améliorer la stabilité du peptidomimétique.
D’autres facteurs à prendre en compte lors de la synthèse des peptidomimétiques sont l’ajustement optimal du site de liaison et l’opportunité de créer des régions stratégiques en faveur d’une solution aqueuse ou de membranes. Le transport à travers les membranes biologiques est encore un autre facteur qui peut être amélioré par la synthèse ciblée d’un peptidomimétique. Une connaissance détaillée de la cible est nécessaire pour prendre ces décisions.
Cette approche a été très utile pour identifier de nouveaux composés actifs. Certains médicaments efficaces ont été développés à l’aide de cette méthode, notamment un inhibiteur peptidomimétique de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE), qui est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle et d’autres affections. D’autres inhibiteurs peptidomimétiques comprennent ceux conçus pour déclencher la mort cellulaire programmée des cellules cancéreuses, connue sous le nom d’apoptose. Plusieurs laboratoires de recherche ont eu du succès avec cette technique dans des systèmes modèles, et au moins un brevet a été déposé dans ce domaine.
La synthèse de peptidomimétiques peut être conçue pour un composé spécifique ou de grandes bibliothèques peuvent être synthétisées et criblées. Un exemple de cette dernière approche utilise la chimie combinatoire. C’est la stratégie de synthèse d’un grand nombre de molécules structurellement apparentées. La bibliothèque de composés produits peut ensuite être criblée pour les composés actifs.
Le domaine de la conception peptidomimétique traverse un certain nombre de disciplines scientifiques. Le taux de réussite pour l’identification de composés biologiquement actifs à partir de bibliothèques de composés peptidomimétiques est beaucoup plus élevé que celui de bibliothèques de criblage de peptides. Avec les avantages fréquents d’une stabilité et d’une disponibilité accrues pour leur cible, le domaine des peptidomimétiques est en pleine croissance.