Em abril de 1861, a Milícia do Estado da Carolina do Sul abriu fogo contra Fort Sumter na entrada do porto de Charleston, Carolina do Sul. Assim começou a guerra mais sangrenta da história dos Estados Unidos, a Guerra Civil Americana. Mais de 620,000 soldados seriam mortos neste conflito, bem como um número incontável de civis.
Desde a assinatura da Constituição dos Estados Unidos em 1785, a questão da escravidão criou uma cunha inexorável entre as regiões Norte e Sul dos Estados Unidos. Os estados agrários do sul afirmavam que precisavam de escravos para trabalhar com lucro nas grandes plantações de algodão, arroz e açúcar que dominavam a economia do sul. Os mais industrializados, mais populosos e economicamente poderosos Estados do Norte, por outro lado, achavam que a escravidão era um mal que deveria ser erradicado. No entanto, embora a escravidão fosse uma questão importante que levou ao conflito, os estados do sul também estavam preocupados com seus direitos em um governo federal cada vez mais dominado pelo norte.
A eleição de Abraham Lincoln como presidente dos Estados Unidos, em 1860, acabou inclinando a balança em direção a uma Guerra Civil. Liderados pela Carolina do Sul, sete estados sulistas, temerosos de que Lincoln cumprisse sua promessa de eliminar a escravidão durante seu mandato como presidente, atropelando assim os direitos de seus Estados, se separaram sumariamente da União para formar os Estados Confederados da América. Quando as hostilidades começaram, em 1861, mais quatro estados do Sul haviam se separado, para um total de 11.
Conhecida nos Estados Unidos hoje simplesmente como A Guerra Civil, a Guerra Civil Americana, durante os quatro anos de conflito, foi chamada de A Guerra entre os Estados no norte, e A Guerra de Secessão no sul. A maioria das principais batalhas da Guerra Civil Americana foram travadas nos estados do sul. Na verdade, muitas batalhas aconteceram no estado da Virgínia, onde a capital confederada, Richmond, Virgínia, tornou-se o principal objetivo das forças do norte.
Depois de quase exatamente quatro anos de conflito terrível, em abril de 1865, o general do sul Robert E. Lee entregou seu lamentavelmente esgotado Exército da Virgínia do Norte, praticamente a última força confederada viável, ao general Ulysses S. Grant, comandante dos exércitos do norte, em Appomattox Court House, na Virgínia. Embora pequenas escaramuças continuassem por várias semanas, a rendição de Lee efetivamente encerrou a Guerra Civil Americana.
Durante o curso da Guerra Civil Americana, a escravidão, uma das principais causas da guerra, foi finalmente erradicada dos Estados Unidos pela Proclamação de Emancipação de Lincoln. Curiosamente, a escravidão não foi oficialmente proibida nos Estados Unidos até dezembro de 1865, cerca de oito meses após o fim da guerra, quando a 13ª Emenda à Constituição foi ratificada pelos Estados Unidos da América. A 13ª Emenda Constitucional torna a posse de escravos um crime federal.