La tolleranza agli oppioidi è un processo di neuroadattamento che fa sì che i farmaci oppioidi diventino meno efficaci come analgesici a una dose prestabilita. Il fenomeno della desensibilizzazione si verifica in tempi diversi per i diversi pazienti ed è anche più pronunciato, colpendo cose come l’umore e la concentrazione, nei pazienti che sono suscettibili o hanno una malattia mentale comorbida con il loro dolore. I gradi di tolleranza agli oppioidi sono comunemente osservati nei pazienti che assumono farmaci oppioidi da più di poche settimane. La peggiore desensibilizzazione e tolleranza si osserva nei pazienti che hanno assunto dosi elevate di oppioidi per un lungo periodo di tempo, non di rado per più anni. In questi casi, il neuroadattamento, principalmente la sottoregolazione del recettore oppioide, è solitamente il più grave e spesso richiede un lungo periodo di riduzione del farmaco per evitare sintomi dolorosi di astinenza da oppiacei.
I pazienti possono manifestare un’inaspettata insensibilità a un farmaco oppioide alla sua dose iniziale, chiamata tolleranza innata agli oppioidi. La tolleranza innata è solitamente legata geneticamente e l’uso di un farmaco diverso che funziona in modo leggermente diverso di solito si rivela efficace per la gestione del dolore. La tolleranza farmacodinamica, osservata quando è presente il neuroadattamento, è responsabile della maggior parte dei casi di tolleranza agli oppiacei e delle complicanze associate al dolore episodico intenso, all’aumento dell’esperienza degli effetti collaterali e alla necessità di aumentare il dosaggio degli oppiacei a una soglia non sicura. Il neuroadattamento nella tolleranza farmacodinamica si osserva quando i peptidi, i recettori oppioidi e i meccanismi di segnalazione cambiano in risposta all’esposizione cronica ai farmaci oppiacei. L’adattamento più comune è la sottoregolazione dei siti recettoriali specifici degli oppiacei, che causa una ridotta densità di siti attivi disponibili per attaccare e metabolizzare i farmaci oppioidi.
La dipendenza da oppiacei, o l’incapacità di diminuire il dosaggio senza sintomi dolorosi, è strettamente associata alla tolleranza agli oppiacei. Quando un oppiaceo viene interrotto bruscamente, sono comuni sintomi acuti da astinenza come grave disforia e vomito. È stato dimostrato che il grado in cui un paziente manifesta sintomi di astinenza è correlato alla quantità e al tipo di farmaco oppioide ingerito. Ad esempio, il metadone, un farmaco oppiaceo che viene utilizzato per mitigare i sintomi di astinenza, è più efficace di altri farmaci in questa capacità perché ha un’emivita significativamente lunga. I farmaci con un’emivita più breve, come l’idrocodone, ad esempio, possono portare più rapidamente alla dipendenza da oppiacei e i sintomi di astinenza da sospensione si sviluppano in meno tempo.
Il meccanismo della tolleranza agli oppioidi non è completamente compreso, il che è dovuto, in parte, ai numerosi sottotipi di recettori degli oppiacei. I recettori più comunemente colpiti includono mu, delta e kappa, che possono essere ulteriormente classificati in più sottotipi, aggiungendo alla complessità intrinseca che circonda i problemi di tolleranza e dipendenza da oppiacei. Ogni farmaco oppioide funziona legandosi a una combinazione unica di recettori, portando alcuni medici a trattare i problemi di tolleranza cambiando frequentemente i farmaci.