Die Acetessigester-Synthese ist eine übliche Synthesereaktion in der organischen Chemie und wird zur Herstellung eines alpha-substituierten Acetons verwendet. Zuerst wird ein Acetessigester wie Ethylacetoacetat in Alkohol – oft Ethanol – gelöst, dann deprotoniert und mit einem Elektrophil wie Alkylhalogenid alkyliert. Der alkylierte Zwischenester wird dann mit Natriumhydroxid hydrolysiert, gefolgt von einer sauren wässrigen Lösung. Die Aufarbeitung führt zur Decarboxylierung, um das gewünschte alpha-substituierte Aceton zu ergeben. Im Alkylierungsschritt kann eine Vielzahl von Elektrophilen verwendet werden, was die Acetessigester-Synthese zu einer vielseitigen Reaktion zur Synthese komplexer Moleküle macht.
Obwohl prinzipiell verschiedene Alkoxygruppen verwendet werden können, ist der Acetessigester oft einfach Acetessigsäureethylester, da Ethanol ein billiges und allgemein erhältliches Lösungsmittel ist. Industriell wird Ethylacetoacetat durch Behandeln von Diketen mit Ethanol hergestellt. Im Labor kann Acetessigsäureethylester aber auch durch die Claisen-Kondensation von Essigsäureethylester hergestellt werden. Zwei Äquivalente Ethylacetat, ein billiges und übliches Lösungsmittel, werden in Gegenwart von Natriumethoxid kombiniert, um ein Äquivalent des gewünschten Ethylacetoacetats und ein weiteres Äquivalent Ethanol zu bilden. Die Base und das Lösungsmittel müssen dieselbe Ethoxygruppe wie der Ester aufweisen, um Nebenreaktionen der Umesterung zu vermeiden.
Die Acetessigester-Synthese beruht auf der speziellen Chemie von Carbonylverbindungen. Insbesondere sind die Alpha-Kohlenstoffe an Carbonyl-Kohlenstoffen besonders sauer; Dadurch können Carbonylverbindungen wie Ester und Ketone leicht negativ geladene Enolate bilden. Dies führt zur Resonanzstabilisierung der Elektronen auf dem Enolat. Ethylacetoacetat hat zwei Carbonylgruppen neben seinem Alpha-Kohlenstoff, ist also besonders sauer. Selbst relativ schwache Basen wie Natriumethoxid deprotonieren vollständig und irreversibel Acetessigsäureethylester.
Nachdem das Enolat gebildet wurde, wird es zu einem starken Nucleophil, das durch ein geeignetes Elektrophil alkyliert werden kann. Das am häufigsten für die Acetessigester-Synthese gewählte Elektrophil ist ein einfaches Alkylhalogenid, und die resultierende Reaktion verläuft durch bimolekulare nukleophile Substitution. Der Chemiker muss darauf achten, ein primäres oder allylisches Alkylhalogenid zu verwenden, um die Substitutionsreaktion zu beschleunigen und konkurrierende Nebenreaktionen zu vermeiden.
Es können jedoch auch ungewöhnlichere Elektrophile verwendet werden. Beispielsweise kann eine alpha,beta-ungesättigte Carbonylverbindung – ein Michael-Akzeptor – in der Synthese als Teil einer Michael-Reaktion verwendet werden. Unabhängig vom Elektrophil läuft die gleiche Reaktion ab: Bei der Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung wird eine Alkylgruppe an Ethylacetoacetat addiert.
Gewünschtenfalls können mehrere Alkylierungen erfolgen. Die Enolatreaktion kann einfach durch Zugabe eines weiteren Äquivalents Base gefolgt von einem weiteren Äquivalent Elektrophil wiederholt werden, um das dialkylierte Produkt zu bilden. Die Acetessigester-Synthese ist dann für die Synthese von mono- und disubstituierten Acetonen nützlich. Die Reaktion kann jedoch nicht ein drittes Mal durchgeführt werden, da im Acetessigsäureethylester nur zwei Protonen an den Alpha-Kohlenstoff gebunden sind. Dadurch können je höchstens zwei Deprotonierungen und damit zwei Alkylierungen durchgeführt werden.
Die letzten beiden Schritte wandeln den substituierten Ester in das Endprodukt um. Der substituierte Acetoacetatester wird mit Natriumhydroxid behandelt, um den Ester zu hydrolysieren, was das Carboxylatsalz ergibt. Anschließend wird wässrige Säure zugegeben, die die Decarboxylierung der Carbonsäure fördert. Kohlendioxid sprudelt aus der Lösung und hinterlässt das substituierte Ketonprodukt.
Die Acetessigester-Synthese ist eine vielseitige Reaktion zur Synthese von alpha-substituierten Ketonen. Es wird häufig bei der retrosynthetischen Analyse gewünschter Verbindungen verwendet. Wenn eine gewünschte Verbindung ein alpha-substituiertes Keton ist, kann es oft unter Verwendung der Acetessigester-Synthese synthetisiert werden. Chemiker haben seinen Nutzen erkannt und bilden die Grundlage für die Herstellung so unterschiedlicher Substanzen wie Parfüms, Medikamente und Lebensmittelfarbstoffe.